У небольшого, но все же значимого числа больных раком молочной железы опухолевые клетки распространяются с кровотоком из молочной железы в другие органы, где они могут оставаться в клинически не обнаруживаемом латентном состоянии в течение длительного периода времени. Предсказать, когда начнется их трансформация в метастазы (и начнется ли вообще), очень трудно, если не невозможно.

«Наше исследование показывает, что стабильная микрососудистая сеть представляет собой нишу состояния покоя, в то время как образование новых сосудов является тем триггером, который стимулирует микрометастатический рост», – говорит биолог Мина Бисселл (Mina Bissell), PhD, в лаборатории которой проведено это исследование. «Прорастание сосудов подразумевает развитие ткани, но если не в том месте в не то время оказывается опухолевая клетка, она подпадает под влияние факторов, содержащихся в концевых клетках, и тоже начинает расти».

Доктор Мина Бисселл входит в число экспертов в области рака молочной железы с мировым именем. Она и член ее исследовательской группы биоинженер Кирус Гаджар (Cyrus Ghajar), PhD, – старшие авторы статьи об этом исследовании, опубликованной в журнале Nature Cell Biology.

«У некоторых пациентов метастатические рецидивы могут развиться через несколько месяцев, другие же могут прожить без отдаленных метастазов несколько лет или даже десятилетий», – поясняет доктор Бисселл. «Недавнее открытие способствующих опухолевому росту микросред, называемых метастатическими нишами, которые формируются в отдаленных областях до или после появления в них диссеминированных опухолевых клеток, может объяснить раннее рецидивирование раковых клеток. Но что опухолевые клетки делают с момента распространения до того, как они становятся клинически обнаруживаемыми, в поздно рецидивирующих популяциях, оставалось неизвестным».

Предыдущие исследования доктора Бисселл и ее группы показали, что то микроокружение, которое поддерживает состояние покоя как нормальных эпителиальных, так и спящих опухолевых клеток, создается базальной мембраной – тонким слоем белков внеклеточного матрикса, – окружающей молочной железу и другие эпителиальные ткани. Учитывая, что клетки рака молочной железы, распространяющиеся с кровотоком в другие органы – легкие, костный мозг, головной мозг и печень, – должны сначала пройти через микрососуды базальной мембраны, Гаджар и Бисселл предположили, что основным компонентом ниш спящих клеток в отдаленных органах может быть базальная мембрана.

Чтобы проверить эту идею, исследователи использовали две мышиные модели метастазов человеческого рака молочной железы и обнаружили спящие диссеминированные опухолевые клетки на микрососудах мембраны легких, костного мозга и мозговой ткани. Чтобы определить, оказывают ли непосредственное влияние на рост клеток рака молочной железы эндотелиальные клетки – клетки, выстилающие внутреннюю поверхность кровеносных сосудов, – они создали уникальные органотипические модели микрососудистых ниш легких и костного мозга, в которых эндотелиальные клетки образовывали в культуре структуры, подобные кровеносным сосудам соответствующего органа. Когда на концевые участки таких структур были помещены опухолевые клетки, было воспроизведено то, что ученые наблюдали in vivo.

На своих органотипических моделях Бисселл и ее коллеги установили, что нишу покоя создает распространенный в стабильных микрососудистых сетях белок тромбоспондин-1, подавляющий рост раковых клеток. Однако при прорастании концевых участков сосудов тромбоспондин-1 уступают место белкам TGF-бета 1 и периостину, превращая новообразованные сосуды в метастатическую нишу, которая не только позволяет, но и ускоряет рост раковых клеток.

«Наше исследование – первое, в котором ниша покоя описывается на клеточной и молекулярной основе, и интересно, что виновником является ткань, которую мы так часто считали пассивным наблюдателем – эндотелий микрососудов», – говорит доктор Гаджар. «Более того, мы показали, что ключевым фактором большинства, если не всех, биологических процессов является гомеостаз. В данном случае дестабилизация эндотелия сосудов разрушает нишу покоя и способствует образованию микросреды, вызывающей микрометастатической рост».

Открытие ниш покоя в микроциркуляторном русле базальной мембраны и понимание того, как эти ниши становятся метастатическими в новообразованной сосудистой сети, имеет большое значение для разработки будущих методов лечения рака молочной железы.

«Наши данные указывают путь к методам лечения, направленным на управление метастатической болезнью еще до ее проявления», – считает Гаджар. «Спящие диссеминированные опухоли могут быть бомбами замедленного действия, но теперь, когда мы знаем некоторые из их триггеров, возможна разработка методов лечения, гарантирующих, что диссеминированные раковые клетки останутся в спящем состоянии, или искореняющих эти клетки, прежде чем они успеют образовать развитые метастазы».

«Наши органотипические модели демонстрируют возможности микросреды, показывая, что нормальные клетки в своей нативной архитектуре естественным путем переводят полностью злокачественные генотипически аберрантные опухолевые клетки в состояние покоя», – продолжает ученый. «В будущем наши модели станут эффективным инструментом скрининга методов терапии, влияющих на состояние покоя опухолей и метастазов, а также платформой для раскрытия других биологических загадок, лежащих в основе этого состояния».

В настоящее время Гаджар, Бисселл и их коллеги выясняют, применимы ли результаты, полученные на опухолях молочной железы, к другим типам опухолей и вторичных тканей. Кроме того, они хотят идентифицировать уникальные механизмы, также переводящие опухоли в состояние покоя, но характерные для других тканей.

Источники информации:

http://newscenter.lbl.gov

www.nature.com

Подпишитесь на НОВОСТИ и получайте эксклюзивную информацию о самых последних исследованиях по противостоянию раку. Информация доступна только подписчикам.

Если вы нашли мою работу и информацию на сайте полезной, пожалуйста, пожертвуйте, чтобы продемонстрировать свою поддержку!