Природа против рака
Различные экстракты из магнолии давно известны в восточной медицине, где это средство часто применяется при тревожных состояниях. Однако новые исследования показали, что вещество хонокиол, содержащиеся в коре магнолии, обладает широким противораковым свойством и способно убивать раковые клетки.
Хонокиол показывает свои свойства на следующих раковых клетках: миелома, лейкоз, меланома, саркома, толстой кишки, легких, мочевого пузыря, яичников, пищевода, молочной железы и простаты (андроген-зависимых и андроген-независимых форм). Одно из исследований показало, что клетки рака простаты, которые не реагировали на лечение гормонами претерпевали апоптоз (смерть клетки), когда хонокиол достигал этих клеток.
Сегодня на рынке есть экстракт из магнолии, который обладает 98% содержанием хонокиола. Прочесть об этом экстракте, или приобрести его можно на сайте доктора Иссака Илиаз: www.econugenics.com, а прочитать биографию и направление работ доктора - на сайте: www.dreliaz.org.
Рекомендуемые дозировки применения этого экстракта основаны на имеющихся исследований и недавних клинических работ.
При лечении рака в активной форме: 1 грамм, 3 раза в день, с едой.
При лечении рака с длительным приемом препарата: 500 мг, 2 раза в день (всего 1 грамм/день) с пищей.
Прием во время ремиссии или предупреждения онкологического заболевания: начинают с 500 мг 2 раза в день, и через месяц доза может быть снижена до 500 мг 1 раз/день или 250 мг 2 раза в день.
Вашему вниманию представляется большой доклад, в котором собраны выводы многих исследований о влиянии магнолии на различные типы рака.
Honokiol: возможности природного вещества для терапии и профилактики рака
1.0. Введение
Honokiol-это биологически активные соединения, полученные из нескольких видов рода Магнолия(лекарственная, Сибирская, и крупноцветковая) из семейства Магнолиевых (1). В магнолии род распространен по всему миру с главным центром в Восточной и Юго-Восточной Азии. Кору, шишки, и листья с магнолии лекарственный растения издавна используются в традиционной китайской медицине, где его называют “houpa”. В Японии, Магнолия Сибирская использовался в подобной манере и называется “koboku”. Недавние исследования на животных и в пробиркемодели продемонстрировали множественные биологические свойства honokiol в том числе антиаритмического (2), противовоспалительное (3), анти-тромботическая (4), анти-ангиогенез (5,6), противоопухолевой (7, 8), анксиолитическое (9), анти-окислительный (10) спорт и отдых. Honokiol также было обнаружено, оказывают мощное широкого спектра антимикробного (11), противогрибковые (12) и анти-ВИЧ-инфекция (вирусы иммунодефицита человека) спорт и отдых (13).
Рак является важнейшей проблемой здравоохранения во всем мире. Он является второй ведущей причиной болезней смертей в США после сердечных заболеваний (14). В то время как смертность от сердечно-сосудистых заболеваний продолжает снижаться как в младших и старших пациентов, не значительно увеличение продолжительности жизни было достигнуто у пациентов, диагностированных с раком (15). Добиться значительного прогресса в борьбе против рака, достижения в области диагностики рака и разработка эффективных профилактических и терапевтических стратегий необходимы. На примере других агентов от аспирина до таксол, использование натуральных продуктов был успешный подход к управлению, этой разрушительной проблемы со здоровьем. В настоящем обзоре обсуждаются накопления литературы по противоопухолевой активности honokiol против различных злокачественных новообразований, механизм действия, фармакокинетика и аспекты безопасности в отношении возможных приложений.
2.0. Honokiol и его противоопухолевых производных
Honokiol малый Би-фенольные линьян с молекулярной формуле C18ч18О2 и молекулярный вес 266 г/моль (рис. 1). Он состоит из пара-аллил-фенол, орто-аллил-фенол, которые связаны друг с другом через орто-, пара-С-С-связью. Ранее было показано, что производное эфира и 3,3'-диаллил производные также имеют значительный рост ингибирующей активностью в отношении гепатита-Г2 клеток (гепатоцеллюлярная карцинома человека), предполагая, что 3'-аллил группа honokiol играет важную роль в индукции цитотоксичности (16). В 4'-гидрокси-и 5-аллил групп несут ответственность за honokiol-опосредованной нейритов ростстимулирующей активности (1). Три романа противоопухолевых производных honokiol а именно 3’- formylhonokiol, 5-formylhonokiol и 3’, 5-diformylhonokiol также были разработаны (рис. 1) (17). Из этих производных, 3’- формил-honokiol и 5-формил-honokiol на самом деле являются изомеры с последнего, что владеет сильнейшим ингибирующей активностью в отношении K562 (миелобластный лейкоз человека), A549 (аденокарцинома легкого человека) и SPC-А1 (аденокарцинома легкого человека) опухолевых клеточных линий (17). В формил группы В С-5 положении позы расширенной ингибирующее действие за счет образования внутримолекулярной водородной связи, в то время как формил группы в C-3 положении уменьшается противоопухолевой активностью. В недавнем исследовании, производное honokiol а именно, 3',5-диаллил-2,4'-дигидрокси-[1,1'-biphen-ил]-3,5'-dicarbaldehyde найдено подавить вновь вырос сегментарные сосуды от спинной аорты данио, и чтобы предотвратить неуместное васкуляризация, а также демонстрируют более мощное тормозящее действие на рост эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVECs), A549, HepG2, и ll/2 (мышь карциномы легких Льюис) клеток по сравнению honokiol (18). Вышеуказанные взаимосвязи между структурой и активностью (РСА) исследования показывают, что присутствие гидроксильных групп и allylic на biphenolic вещество honokiol отвечают за рост ингибирующего действия honokiol (18, 19)
3.0. Молекулярные мишени и механизмы действия
Рак прогрессирует через серию генетических и эпигенетических аберраций, которые вызывают нарушение регуляции основных клеточных сигнальных путей, участвующих в росте, злокачественные поведения и терапии-резистентность (20). Исследования показали, что honokiol способен целевой множество таких патологически релевантных путей. А роман режимов honokiol действий продолжают появляться, мы обсудим некоторые из наиболее важных молекулярных мишеней из honokiol (Рис. 2) с упором на ее поступательное актуальность в профилактике рака и терапии.
3.1. Ядерный фактор каппа B (НФ-кВ) и преобразователей сигналов и активатор транскрипции (STAT3)
НФ-кВ и STAT3 два повсеместно выразил транскрипционных факторов, контролирующих экспрессию широкого спектра генов, вовлеченных в многочисленные физиологические процессы, в том числе развития, дифференцировки, иммунитета, метаболизма и рака (21). Аберрантная активация этих транскрипционных факторов является распространенным во многих злокачественных опухолей, и является патологически значимым в ранних и поздних шагах развития рака (21). Некоторые из генов мишеней являются общими, в то время как другие являются уникальными для этих транскрипционных факторов. Например, как НФ-кВ и STAT3 активируют экспрессию белков, регулирующих апоптоза (bcl-хl, белок bcl-2 и C-IAP2), клеточного цикла (циклинами D и B) и пролиферации с-Тус, с cox2) (22, 23) с другой стороны, А1/Бдв-1(белок bcl-2 члена семьи) и C-флип в основном НФ-кв-зависимых, тогда как мкл-1 и Survivin являются STAT3-зависимые (21, 22). Как НФ-кВ и STAT3 также показано участие в регуляции HIF1α и vegf на экспрессию генов, участвующих в инвазии и ангиогенеза, соответственно (24). Некоторые из этих генов, по сути, требуют транскрипционной сотрудничества между STAT3 и NF-кв (21). Все эти наблюдения ясно показывают, что таргетирование фактора NF-кВ и STAT3 может принести профилактическое и лечебное воздействие при онкологических заболеваниях.
Honokiol как было показано, ингибируют НФ-кв активацию akt и через подавление активации IKK (ингибитор киназы), которая затем приводит к фосфорилирования и последующей деградации IκBα (21, 22). IκBα держит НФ-кв поглощенных в цитоплазме в неактивном состоянии и его деградация приводит к транслокации ядерного фактора NF-кВ и транскрипционной активации (22, 24). STAT3, среди различных стат белков, является конститутивно активирован во многих человеческих раковых клеток (21) и может быть снижена по honokiol (25). Honokiol подавляет активность STAT3, индуцированной Il-6, один из многочисленных факторов роста, которые активируют STAT3 (25). Кроме того, ингибирования STAT3 путем honokiol также коррелирует с подавлением вверх по течению протеин тирозин киназы с-ниц, JAK1 и JAK2 (26). Хотя пока это не доказано, подавление STAT3 и NF-кв активацию honokiol может также быть взаимосвязаны. В Р65 субъединицу фактора NF-кв было показано взаимодействие с STAT3 (27) и сообщается, что STAT3 продлевает и NF-кв ядерных удержания посредством ацетилирования (28). Активация STAT3 как и NF-кв в опухолевых клетках за счет факторов в микроокружении опухоли (интерлейкины и хемокины) и высвобождение цитокинов и хемокинов опухолевыми клетками в качестве реакции (21, 28) также предположить, что их роль посредников в перекрестные помехи между опухоли и ее микроокружения. Все эти наблюдения со всей очевидностью подразумевает, что NF-кВ и ингибирования STAT3 путем honokiol может иметь многогранное влияние на рост и распространение опухолевых клеток.
3.2. Рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) и вниз по течению сигнализации
СКФ или ErbB1 является одним из четырех членов ErbB рецептора тирозинкиназы семейства (29). РЭФР активация происходит при связывании с его лигандом, который затем приводит к его гомо - или Гетеро-димеры с другими членами семейства ErbB, и последующую активацию нижестоящих сигнальных каскадов. Существует несколько лигандов отчитался за СКФ в том числе эпидермальный фактор роста (egf), трансформирующий фактор роста-в (ТФР-в), amphiregulin, epiregulin, betacellulin и гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста (HB-egf и) (29). Экспрессии РЭФР в различных раков и аберрантной активации показано, что стимулировать клеточную выживаемость и пролиферацию посредством индукции фосфатидил-инозитол-3-киназы (PI3K)/акт, митоген-активированный протеин киназы (erk, Марк) и STAT3 (30). СКФ может также быть активирован в лиганд-независимым способом с помощью сотовой ниц (Си-ниц), не-рецепторной тирозинкиназы. с-src-это также активирована во многих злокачественных опухолях человека и способствует активации митогенного сигнализации через СКФ (30). Более раннее исследование показало, что рост ингибирующего действия honokiol был связан с downmodulation СКФ сигнализации в человеческих клеток рака молочной железы (31). Honokiol было показано downregulate экспрессии и фосфорилирования как C-src и СКФ, которая приводит к сокращению активации нижестоящих сигнальных молекул. Honokiol также ингибирует СКФ сигнализации в головы и шеи плоскоклеточный рак клеток (ПРГШ) (32). Кроме того, honokiol также способствовало росту ингибирующей активности РЭФР-ингибирующие агенты эрлотиниб и лапатиниб в ПРГШ и ее-более 2-экспрессирующих клеток рака молочной железы, соответственно (32, 33). Эти наблюдения дают четкие доказательства угнетающее воздействие honokiol на egfr и его вниз по течению сигнализации в раковых клетках.
3.3. Млекопитающих, цель рапамицин (м-ТОР)
Млекопитающих целевой рапамицина (мтор) протеин киназы, который играет ведущую роль в контроле клеточного метаболизма, роста и пролиферации (34). Аберрантная активация мтор в большинстве раковых клеток является следствием PI3K–акт путь, который активируется с помощью различных механизмов (34). мтор контроля трансляционных инициирующих многих выживания белков через активацию киназ р70 модели S6 (S6K) и торможение ингибитором eIF4E 4е-ВР1(35). mtor сигнального пути является психовегетативной дизрегуляции в ранние предраковые или злокачественные ткани человека и весьма причастны канцерогенного процесса(35). Honokiol подавляет активацию mtor и ее сигнальных посредников (4е-ВР1 и р70 S6, по киназы) путем ингибирования ЭРК и akt пути (31) или усиление активности PTEN (Фосфатаза и гомолог Tensin) выражение (33). Сочетание honokiol с мтор ингибитор рапамицин результате синергическая индукция апоптоза в клетках рака молочной железы (33). Кроме того, honokiol снизилась PI3K/пути mtor опосредован иммунорезистентности глиомы, рака молочной и предстательной железы клеточных линий, не затрагивая провоспалительных Т-клеток функции (36).
4.0. Препараты для химиопрофилактики/ химиотерапевтического воздействия honokiol при различных злокачественных опухолях: доклинические исследования
4.1. Рак кожи
Важность рак кожи можно судить о ее масштабах, которые практически равную частоту возникновения рака в другие органы в США (37). Более того, заболеваемость ожидается, существенно возрастет, из-за непрерывного истощения озонового слоя, что позволяет более солнечное ультрафиолетовое (УФ) излучение достигает земной поверхности, и изменение образа жизни и диетическое поведение (38). Солнечного УФ-излучения, особенно УФ-в (290-320 нм), могут индуцировать как прямые, так и косвенные биологические эффекты, включая повреждение ДНК, рак и преждевременное старение признаки (38). В недавнем исследовании, эффект honokiol оценивали по ультрафиолетовому (УФ) излучения-индуцированных опухолей кожи с использованием SKH-1 безволосые мыши (модель для дерматологических исследований) (39). Было установлено, что honokiol лечения (3 мг на мышь местном применении) привели в 80% уменьшение размера опухоли и 62% уменьшение в прогрессии злокачественных папиллом в рак в УФ-облученных мышей по сравнению с нелеченной группой. На молекулярном уровне, honokiol было установлено, подавляют УФ-в-индуцированной экспрессии циклооксигеназы-2, простагландина Е2, ядерного антигена пролиферирующих клеток и провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, интерлейкин (ил)-1β и ил-6 в коже, а также при кожных опухолей (39). Chilampalli и коллеги также сообщили о сокращении (45%) в опухоли множественность honokiol лечения одного часа до УФ-облучения в SKH-1 мышей (39). Они наблюдали за освобождение каспаз-3, -8 и-9 как ну как поли (АДФ-рибоза) - полимеразы (ПАРП) расщепление и активацию р53 при honokiol лечения, что привело к фрагментации ДНК и апоптоза. Цитотоксичность honokiol был также связан с транслокация цитохрома С В цитозоль в клетках меланомы человека линии (СК-MEL2 и MeWo) (40). В целом, эти исследования показывают, что honokiol является перспективным кандидатом для разработки новых стратегий для профилактики УФ радиационно-индуцированного рака кожи у людей путем воздействия воспалительных медиаторов, регуляторы клеточного цикла и выживаемости клеток сигналы в УФ-открытые участки кожи.
4.2. Рак легких
В экономически развитых и развивающихся странах, рак легких является наиболее часто диагностируемых рака и ведущая причина связанных с раком смертей (14). Honokiol протестировал радио-сенсибилизации потенциал в легочной карциномы (6). Клетки карциномы легких Льюис (ЛЛ/2) получавших липосомальный honokiol в течение 24 ч показали более высокий радиационный коэффициент повышения (~ в два раза) по сравнению с излучением, что свидетельствует повышенная чувствительность к радиационно-индуцированной цитотоксичности при со-относиться с honokiol. В животной модели (карциномы легких Льюис-подшипник мышей линии c57bl/6), комбинированное лечение (лучевая и honokiol) вызвала дальнейшее сокращение объема опухоли (78%) по сравнению с излучением в покое (42%). В другом исследовании, было показано, что honokiol в одиночку было противоопухолевой активностью в модели ксенотрансплантатов рака легких A549 и в комбинации с цисплатином honokiol уменьшили объем опухоли (3.59 раза) по сравнению с цисплатином в покое на 40 день (41).
4.3. Рак молочной железы
Рак молочной железы является наиболее часто диагностируемых рака и ведущая причина связанных с раком смерти среди женщин в Соединенных Штатах Америки (14). На его долю приходится почти 23% от общего случаев заболевания раком и 14% случаев смерти от рака у женщин (14). Во многих исследованиях, honokiol была оценена за ее противораковый потенциал в отношении рака молочной железы (31, 42-44). Honokiol было показано, подавляют рост клеток рака молочной железы линии (мда-МВ-231, СК-БР-3, мда-МВ-436, сплава ZR-75-1 и Т47-д, МСF-7, 4T1) в зависимости от дозы образом независимо от их кадрового, гиперэкспрессия her2 или р53-статуса (31, 43, 44). Кроме того, в 4T1 подшипник-BALB/с мышей, системного введения липосомальных honokiol (20 мг/кг) и адриамицин (5 мг/кг) был более эффективным по сравнению с адриамицином в покое, увеличение продолжительности жизни животных на 8 дней (42). Рост ингибирующего эффекта honokiol при раке молочной железы было показано, чтобы произойти через арест клеточного цикла может быть g0/G1 фазе и индукции апоптоза (33, 42, 44). Honokiol также вызвана подавлением РАН активации, индуцированной СКФ в ран и зависимых ПЛУ (фосфолипазы D) деятельность в MDA-МВ-231 клеток рака молочной железы, предполагая, что она может служить ценным лечебным средством для всех тех раков, которые зависят от рас и pld (42). Кроме того, было показано, что ингибирующее рост действие honokiol была опосредованной, в части, по downmodulation с-src в/СКФ-опосредованной сигнализации (31). Ингибирование NF-кв, ЦОГ-2 и Е2 было также отмечено при раке молочной железы после лечения с honokiol. Honokiol также сенсибилизации раковых клеток к лекарственной терапии путем downregulating экспрессия Р-гликопротеина. Эти исследования указывают на то, что honokiol может использоваться самостоятельно или в комбинации с другими препаратами, для лечения рака молочных желез.
4.4. Рак яичников
Исследования в различные клеточные линии яичника (SKOV3, COC1, Angelen и A2780) продемонстрировали цитотоксичность honokiol в vitro с IC50 в диапазоне 14 - 20 мкг/мл после 24 ч лечения (45). Администрация honokiol в животных-опухоленосителей (ксенотрансплантатов модель SKOV3 клетки BALB/с мышей) уменьшилась плотность микрососудов и ингибирует рост опухоли (~ 70%) по сравнению с контрольной (45). О противоопухолевой активности липосомальных honokiol также была оценена на мышах "Nude" подшипник человеческие клетки рака яичника виз. A2780s (цисплатин-чувствительные) и A2780cp (цисплатин-резистентных). Администрации липосомальных honokiol (10 мг/кг, внутривенно, два раза в неделю) было показано, чтобы вызвать значительное ингибирование (84-88% относительно контроля) в росте как A2780s и A2780cp опухолевых ксенотрансплантатов и продлить срок выживания обработанных мышей (46). В другом исследовании комбинация пегилированного липосомального цисплатина производится honokiol и синергетический рост-ингибирующее действие в человеческой карциномы яичника SKOV3 клетки мыши ксенотрансплантатов модели (47). Комбинированное лечение ингибирует опухолевый рост на 91% по сравнению с пегилированным либо honokiol (66%) или Цисплатином (52%) в покое. Механизм, отвечающий за противоопухолевый эффекты honokiol при раке яичников, как предполагалось, является индукция апоптоза и ингибирование ангиогенеза.
4.5. Рак предстательной железы
Рак предстательной железы является наиболее часто диагностируемых рака и вторая ведущая причина связанных с раком смерти у мужчин в экономически развитых странах (14). Поэтому, роман профилактики рака и терапевтические подходы должны иметь влияние на заболеваемость и смертность от рака предстательной железы. В более раннем исследовании, honokiol было показано, индуцируют апоптоз в человеческих раковых клеток простаты независимо от их андрогенного статуса отзывчивость или р53 (48). В исследовании использовались ПК-3 (андроген-независимых клеточных линий не хватает функционального р53), LNCaP (андроген отзывчивостью клеточной линии с дикого типа р53), и С4-2 (андроген-независимый вариант клеточной линии LNCaP) (48). Подавление роста по honokiol администрации (2 мг/мышь трижды в неделю) в ПК-3 ксенотрансплантатов мышь модель коррелирует с индукцией апоптоза (ТУНЕЛЬ положительных апоптозных тел) и снижение пролиферативного индекса (индивидуальное окрашивание)(48). Интересно, honokiol был найден, чтобы быть более эффективным в подавлении роста раковых связанных стромальных фибробластов по сравнению с таковой несовместим с нормальной/доброкачественных заболеваний (48). В мыши (BALB/C в ню) ксенотрансплантатов модель С4-2 клетки, honokiol в покое (100 мг/кг/сут в течение 6 недель я.р.) и honokiol с доцетаксел (5 мг/кг один раз в неделю), показали значительное снижение содержания сывороточного пса (простат-специфический антиген) в сравнении с контрольной группой через 6 недель лечения (49). Поэтому, honokiol может быть эффективным в профилактике и терапии рака предстательной железы.
4.6. Двенадцатиперстной кишки
Honokiol также было показано, чтобы быть эффективным в трех видах желудочно-кишечных раковых заболеваний, а именно: прямой кишки, желудка и поджелудочной железы. Колоректальный рак является третьим наиболее часто диагноз рака у мужчин и второй у женщин в развитых странах (14). Полезность honokiol против колоректального рака было показано в двух независимых исследованиях. В первом исследовании было показано honokiol для придания анти-пролиферативный эффект в отношении РКО (человеческой колоректальной карциномы клеток) с СК50 в 12.47 мкг/мл после лечения 68 ч (50). Кроме того, аналогичный эффект honokiol также наблюдалось в естественных условиях в ксенотрансплантаты модель РКО клеток BALB/с мышей Nude. Среднее время выживания увеличилось до 50,9 дней в honokiol-обработанной группы (я.с. инъекций, 80 мг/кг веса тела/день) с значительное торможение роста опухоли по сравнению с таковой для автомобиля обработанной группы которые имели среднюю выживаемость в 29.7 дней. Во втором исследовании человеческой колоректальной карциномы клеточных линий, РКО, SW480 и LS180, обрабатывали различными дозами honokiol (51). Honokiol ингибировал рост с СК50 в 10.33, 12.98, 11.16 мкг/мл в РКО, LS180 клеток SW480 и, соответственно, после 68 ч лечения.
Honokiol было также показано, чтобы быть эффективным против раковых клеток желудка. Honokiol индуцированного апоптоза и подавлена экспрессия рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом-гамма (такие ppar-γ) и ЦОГ-2 в клетках рака желудка (АГС, MKN45, n87 и СКМ-1) (52). В другом исследовании, honokiol заметно снизились уровни глюкозы-регулируемого белка (GRP94) в дозе (5-40 мкм) и времени (0.5-18 ч) зависимой манере в различных желудочных раковых клеток (АГС, за ╧ 87, MKN45 и СКМ-1) (53). Значительной противоопухолевой активности ассоциировалось со снижением накопления в опухоли GRP94 (ксенотрансплантатов модель MKN45 клеток BALB/с мышей) после того, как я.в. администрация honokiol (0,5 и 1,5 мг/кг массы тела ежедневно в течение 10 дней).
В недавнем исследовании нашей группы, honokiol было показано, демонстрируют рост-ингибирующее действие в отношении двух человеческих клеточных линий рака поджелудочной железы (MiaPaCa и Panc1) (54). Honokiol измененное выражение из многих клеток цикла связаны и выживания белков, частично за счет ингибирования конститутивно активных НФ-кв. Кроме того, мы показали, что honokiol усиливается цитотоксический эффект гемцитабина путем ограничения гемцитабин-индуцированной ядерной локализации фактора NF-кв. Определяющими активацию NF-кв, как сообщается в большинстве случаев рак поджелудочной железы и замешаны в раннем и позднем развитии болезни (54), honokiol может служить роман природный агент для терапии и профилактики рака поджелудочной железы.
4.7. Другие виды рака
Honokiol также доказана его терапевтический потенциал как противораковое средство для различных других солидных и гематологических злокачественных новообразованиях. Одна Категория таких раков злокачественных глиом, на долю которого приходится около 70% злокачественных первичных опухолей головного мозга, которые диагностируются у взрослых в Соединенных Штатах каждый год (55). Опухоли головного мозга являются особенно тяжело лечить, потому что гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и кровь-спинномозговая жидкость барьер (BCSFB) ограничить поставки как обычных, так и целенаправленных методов лечения. Интересно, недавно было показано, что honokiol может эффективно пересекать ГЭБ и BCSFB и ингибируют рост опухоли головного мозга (7). В этом исследовании два в естественных условиях модели систем виз. Крыса 9л (внутримозговые gliosarcoma модель в Фишер 344 крысы) и ксенотрансплантатов глиомы человека U251 модель в обнаженном виде мышей были использованы. Внутривенное введение honokiol (два раза в неделю в течение 3 недель) вызывают значительное снижение объема опухоли (52% и 50% в крысу 9л внутримозговых gliosarcoma модели ксенотрансплантатов глиомы человека U251 и модель, соответственно). Было показано, что примерно 10% из honokiol плазмы в скрещенных BCSFB и вступил в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Данное исследование свидетельствует о возможности honokiol как новая терапевтическая кандидат для лечения gliosarcoma. В другом исследовании, honokiol было показано, подавляют PI3K/пути mtor - опосредованный иммунитет в клеточных линиях глиомы (U87 и U251), не затрагивая важнейших провоспалительных Т-клеток функции (36). Таким образом, honokiol также может быть кандидатом для преодоления иммунорезистентности в глиома, не вмешиваясь при Т-клеточных функций.
Доза - и время - зависимые цитотоксические эффекты honokiol наблюдались также в устной sqamous карцинома клеток (ГСК-3 и ГСК-4) (56). Кроме того, рост ингибирующего эффекта honokiol также сообщили в человеческие головы и шеи плоскоклеточный рак (ПРГШ) клеточных линий (Кэл-33, кал-1483, 686LN и 686LNR30 клеток (32). Эти эффекты связаны с ингибированием egfr и его нижестоящих эффекторов, включая митоген-активированный протеин киназа, акт, и преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3 (STAT3), и снижение экспрессии целевых генов, белок bcl-XL и циклин D1. В этих исследованиях, honokiol было также показано, ингибируют рост эрлотиниб-резистентных клеток ПРГШ.
Что касается гемобластозах, honokiol было показано, чтобы быть эффективным в клеточных линиях лейкемии виз. B-ХЛЛ и линька 4Б (57-59). Honokiol также индуцированный апоптоз в человеческих клеточных линий множественной миеломой в том числе дексаметазон-чувствительный (мм. 1С) и дексаметазон-резистентных (мм. 1Р, среде rpmi-8226, U266 и СУ-БДХ-4) клетках и в опухолевых клетках, полученных от пациентов с рецидивирующей рефрактерной множественной миеломой (60). Honokiol также повышается накопление доксорубицина на 24% в человеческой доксорубицин-резистентных клеток саркомы матки (МОН-СА/рекламы dx5), таким образом указывая на его полезность в качестве вспомогательного средства (60, 61). Honokiol также ингибирует рост клеточных линий хондросаркома, JJ012 и SW1353, с СК50от 27 мкм и 27.3 мкм, соответственно (62). Кроме того, honokiol привело к сокращению объема опухоли (~53%) в BALB/с мыши обнаженные модели ксенотрансплантатов клеток JJ012 (1,5 мг/кг веса тела я.с. каждый день в течение 21 дня) (62). Honokiol также выставлены роста ингибиторных эффектов в отношении первичной человеческих эндотелиальных клеток, фибробластов, клеток эндотелия мыши (СВР) и противоопухолевый эффекты в СВР несущих опухолевые модели в BALB/с мышей (5). Honokiol ингибирует миграцию фибросаркомы человека (НТ-1080) на 100 мкм (63). Все эти исследования указывают на то, что honokiol может быть эффективным терапевтическим агентом против нескольких типов рака.
5.0. Фармакокинетика honokiol
Фармакокинетика включает в себя изучение вbsorption, д"дистрибуция", мetabolism и еxcretion введенного препарата (ADME). Honokiol демонстрирует двухфазный кинетический профиль, состоящий из быстрого распределения фазы с последующим более медленным выделением фазы (выведение т1/2 = 49.2 и 56,2 мин в течение 5 и 10 мг honokiol, соответственно) после внутривенного (я.V в.) администрация (64). В другом исследовании, выведение т1/2 было установлено, 526.6 мин после однократной пероральной дозы honokiol в Houpu отвар (составное назначение honokiol; 5 г/кг массы тела) у крыс Вистар. Это исследование показало, что ревень и незрелого апельсина экстракт плодов в отвар повлиял всасывания, распределения и элиминации honokiol (65). Максимальная концентрация в плазме крови после ректального введения honokiol из Houpo экстракт в дозе 245 мг/ кг (эквивалент до 13,5 мг/кг honokiol) у крыс Вистар была примерно в шесть раз, что вводят перорально в одинаковой дозе (66) указание, что ректального дозирования позволяет избежать первого перевал метаболизм в некоторой степени. Honokiol было показано, подвергаются метаболизму путем глюкуронирования и сульфатирования в печени до устранения в организме человека и крысы (67).
Из-за опасения о плохой растворимости в воде, липосомальные составы honokiol были разработаны и протестированы для их фармакокинетики. Пегилированные (полиэтиленгликоль с покрытием) липосомальных honokiol было показано повышение сывороточного honokiol концентрации и снижение клиренса. Пегилированный липосомальный honokiol было выше, т1/2β (время, необходимое для плазменных уровней препарата уменьшить в половину) соотношение (26 мин) по сравнению со свободной honokiol (13 мин) после однократного мне.в. администрация (20 мг/кг массы тела) в Balb/с мышей (68). Примерно, 60-65% honokiol был белком, выявленных при равновесном диализе. В другом сравнительном исследовании плазмы honokiol концентрации поддерживалась выше 30 и 10 мкг/мл в течение 24 и 48 часов, соответственно, в липосомальной honokiol-обработанных мышей, в то время как она падала быстро (менее 5 мкг/мл) по 12 часов в свободном honokiol-обработанных мышей несущих ксенотрансплантаты A549 опухоли (41). В недавнем исследовании, орган распределения honokiol была выявлена в следующем порядке: легкие > плазма > печень > мозг > почки > сердце > селезенка, после лечения на животных моделях (крысы 9л внутримозговых gliosarcoma модель в Фишер 344 крыс и ксенотрансплантатов глиомы человека U251 модель в обнаженном виде мышей) (7). Это исследование также показало, что honokiol пересекли гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и кровь-спинномозговая жидкость барьер (BCSFB) после того, как я.в. администрация. Фармакокинетика honokiol (рис. 3) могут быть обобщены как: бесплатная honokiol имеет плохую ГИТ поглощения, био-трансформируется в печени в моно-глюкуронида honokiol и сульфатированных моно-hydroxyhonokiol, ~ 50% секретируется в желчь, ~ 60-65% связывается с белками плазмы ликвидация период полураспада (т1/2) из 49.05 – 56.24 минут.
6.0. Вопросы безопасности
Хотя большинство натуральных продуктов, как правило, считаются безопасными, важно установить токсикологические профиль honokiol до ее использования на людях. Там был только один прямой-токсикологическое исследование на honokiol, в то время как другие исследования были проведены на магнолии коры экстракт (содержащий honokiol и magnalol в качестве активных соединений) или Магнолол в одиночку (биологически активный структурный изомер honokiol). Токсичность honokiol оценивали у крыс по мне.в. администрация в диапазоне доз от 20-80мг/кг массы тела, один раз в день в течение 14 дней в Спрэг-Dawley крыс. Никаких существенных различий не наблюдалось массы тела, среднее ежедневное потребление пищи, гематологические значений, в сыворотке крови биохимические показатели и патологические изменения ткани между honokiol-обработанной группы и транспортного средства-обработанной группы (7) предполагая потенциал безопасности honokiol. Потенциальных генотоксических эффектов экстракт коры магнолии были оценены в китайского хомяка клеток яичников (чо) китайского хомяка легких и в клетках (V79) используя хромосомные аберрации анализов (69). Не мутагенных активности не наблюдалось, указывая, что honokiol не генотоксический. Помимо этого, экстракт коры магнолии лечения также не влияют на доли незрелых эритроцитов к общему, а также не увеличивать количество незрелых эритроцитов с микроядрами в швейцарских мышей-альбиносов. В краткосрочном исследовании токсичности, экстракт коры магнолии было показано производить никаких клинически значимых изменений (макроскопических или микроскопических гематологических, клиническая биохимия, анализ мочи, органного и общего веса тела) в Спрэг-Dawley крыс после перорального введения (70). Суб-хронической токсичности исследования на той же группе в течение 90-дней указано не было смертности, офтальмологических патологий или лечения связанных с ними изменений в гематологии, коагуляции или веса органа. На самом деле, в другом исследовании, Магнолол было показано, ингибируют мутагенез индуцированные несколько косвенных мутагенов (71). Эти исследования показывают, что honokiol либо в одиночку, либо в составе экстракт коры магнолии не вызывает токсичности на животных моделях и, таким образом, может быть клинически безопасным.
7.0. Выводы
Honokiol вызвало широкий интерес из-за ее различными полезными фармакологическими свойствами. Кроме того, своим мощным противовоспалительным действием, honokiol показал перспективных направлений деятельности против множественных злокачественных новообразований. Honokiol ингибирует продукцию многих цитокинов, индуцибельной ферментов, молекул адгезии, связанных с опухолевой инициации, промоции, прогрессии, метастазирования и терапия-сопротивление. Следовательно, он имеет значительный потенциал, чтобы служить роман агента для профилактики рака и терапии. Среди важных препараты для химиопрофилактики и терапевтической мишенью путей НФ-кв, STAT3, СКФ, mtor и erk, Марк. Honokiol, однако, имеет плохую растворимость в воде, что неблагоприятно влияет на его всасывание в кишечнике. Это ограничение было решить путем разработки липосомальных составов. Биологически эффективные сывороточные концентрации honokiol может быть достигнуто следующим внутривенного введения; глюкуронирование и сульфатирование основные метаболические пути для ее оформления. Токсикологические исследования на honokiol и экстракт коры магнолии не показали никаких патологических изменений в печени, легких, почек, селезенки, мозга, сердца, поджелудочной железы, кишечника, костного мозга или после системного или перорального введения, что говорит о его безопасности. В будущих исследованиях целесообразно расширить наше понимание механистической основе honokiol биологического действия. Тем не менее, honokiol представляется перспективным натуральным веществом для профилактики рака и терапии, и ее оценки в клинических испытаниях будет очередным шагом на пути его возможного человеческого приложений.
Благодарности
Грантовая поддержка: низ/НКИ (CA137513), МО /армии США (W81XWH-09-1-0137) и USAMCI.
Сноски
Конфликт интересов: нет потенциального конфликта интересов не было
Оставить комментарий