ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D СПОСОБСТВУЕТ РАЗВИТИЮ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ВИДОВ РАКА, ДИАБЕТА 1 ТИПА, РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА И РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА.

витамин Д польза рак диабет склероз артрит

Витамин D больше не может рассматриваться как питательное вещество, необходимое для профилактики рахита у детей. Витамин D следует рассматривать в качестве важнейшего вещества для общего здоровья и благополучия. Дефицит витамина D и снижение воздействия солнечной УФ лучей приводит к увеличению риска развития многих распространенных видов рака, сахарного диабета 1 типа, ревматоидного артрита и рассеянного склероза, и есть основания полагать, что такой дефицит может быть связан с диабетом 2 типа и шизофренией. Фотосинтез витамина D происходит в живых организмах на протяжении более 500 млн. лет, и неудивительно, что витамин D превратился в такой важный и необходимый гормон, который действует как индикатор общего здоровья.

Научное исследование (перевод без адаптации)

  1. Автор: Майкл Ф Холики

отдел медицины, раздел эндокринологии, питания и диабета, Витамин д, кожа, и кости-исследовательской лаборатории, медицинский центр Бостонского университета, Бостон (США)

Реферат

Большинство людей зависят от солнечного воздействия, чтобы удовлетворить свои потребности в витамин D. солнечные ультрафиолетовые Б фотоны поглощаются 7-дегидрохолестерина в коже, ведущие к его трансформации в previtamin д3, которое быстро превращается в витамин D3. Сезона, широты, времени суток, пигментация кожи, старение, крем от загара использовать, и Стекло-все это влияет на производство кожного витамина D3. Однажды сформировавшись, витамин D3 метаболизируется в печени до 25-hydroxyvitamin D в3 и потом в почку свою биологически активную форму, 1,25-дигидроксивитамина д3. Дефицит витамина D является непризнанной эпидемии среди детей и взрослых в Соединенных Штатах. Дефицит витамина D вызывает рахит не только среди детей, но также ускоряет и усугубляет остеопороз у взрослых и вызывает мучительное заболевание костей остеомаляция. Дефицит витамина D был ассоциирован с увеличением риска смертельного рака, сердечно-сосудистые заболевания, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и сахарный диабет 1 типа. Поддержание в крови концентрации 25-hydroxyvitamin D выше 80 нмоль/Л (∼30 нг/мл) не только важно для максимального всасывания кальция в кишечнике, но также может быть важно для обеспечения экстраренальные 1α-гидроксилазы, которая присутствует в большинстве тканей для производства 1,25-дигидроксивитамина д3. Хотя хроническое чрезмерное воздействие солнечных лучей повышает риск развития рака кожи nonmelanoma, избегание всех прямых солнечных лучей повышает риск дефицита витамина D, который может иметь серьезные последствия. Мониторинг сыворотка 25-hydroxyvitamin D концентрации ежегодно должны помочь выявить недостаток витамина D. Разумный пребывания на солнце (обычно 5-10 мин воздействия рук и ног или руки, руки, и лицо, 2 или 3 раза в неделю) и повышенной пищевой и добавок витамина Д водозаборов приемлемые подходы к гарантии витамина D достаточности.

Предыдущий Раздел

Следующий Раздел

Введение

Витамин D считается само собой разумеющимся и, как предполагается, находится в изобилии в здоровом рационе. К сожалению, очень мало продуктов, естественно, содержат витамин D, и только несколько продуктов, обогащенных витамином D. это является причиной, почему дефицит витамина D стал эпидемией для всех возрастных групп в Соединенных Штатах и Европе. Дефицит витамина D не только приводит к метаболической болезни костей у детей и взрослых, но также может увеличить риск многих распространенных хронических заболеваний. Целью данного обзора является предоставление широких проспективных об оценке, эволюция, обнаружение, и многие биологические функции витамина D.

Предыдущий РазделСледующий Раздел

История

Витамин D признан самым солнечным витамином. С эволюционной точки зрения, фитопланктона и зоопланктона, которые существовали в наших океанах >500 млн. лет вырабатывается витамин D при воздействии солнечного света (1, 2). Хотя функция витамина D в этих ранних форм жизни не очень хорошо понял, возможно, что витамин D фотосинтетический процесс был использован в начале формы жизни, обеспечивают организм информацией о воздействии солнечного ультрафиолетового (УФ)Б (290-315 нм) излучения (1,2).

Предшественником провитамин D (эргостерин либо или 7-dehydro-холестерин), который является относительно жестким, 4-кольчатая структура, включенного в липидный бислой плазматической мембраны (рис. 1). При производстве previtamin д под воздействием солнечного УФ-излучения, Б кольцо открывается и становится менее жесткой открытая структура, которая может обеспечить мембраны с повышенной проницаемостью для различных ионов, в том числе кальция. Это может быть, почему витамин D оставалась столь важно, в ходе эволюции, для поддержания кальциевого обмена и в конечном счете для эволюции форм жизни развить скелет и мигрируют на земле (1).

Рис. 1.
Просмотреть увеличенную версию:
Рис. 1.

Фотолиз провитамина д3 (про-д3) в previtamin д3 (пре-Д'3) и термической изомеризации витамина D3 в гексане и в кожу ящерицы. В гексане, провитамин D3 является photolyzed в ы-СНГ,ы-СНГ-previtamin д3. Однажды сформировавшись, этот энергетически нестабильные конформации претерпевает конформационные изменения к ы-транс,ы-СНГ-previtamin д3. Только ы-СНГ,ы-СНГ-previtamin д3 могут подвергнуться термическому изомеризация в витамин D3. В ы-СНГ,ы-СНГ-conformer из previtamin д3 стабилизируется в фосфолипидном бислое с помощью гидрофильных взаимодействий между 3β-гидроксильной группы и руководитель группы полярных липидов, а также за счет ван-дер-Ваальсовых взаимодействий между стероидного кольца и боковой цепи структуре и гидрофобный хвост липидов. Эти взаимодействия существенно снизить конверсию ы-СНГ,ы-СНГ-conformer в ы-транс,ы-СНГ-conformer, тем самым облегчая тепловой изомеризации ы-СНГ,ы-СНГ-previtamin д3 к витамину D3. Воспроизведено с разрешения из электромеханических Докл акад наук США 1995; 92:3124-6. Авторское право 1995 Национальная Академия Наук, США

Самые ранние наскальные рисунки указывают на то, что люди ценят не только тепло, но и живительные свойства солнца. Первым свидетельством важности солнечного света для здоровья человека началась с промышленного переворота в Северной Европе. Люди стали собираться в городах и живущих в домах, которые были построены в непосредственной близости друг от друга. Сжигание угля и древесины, загрязненной атмосферы и, как следствие, детей, проживающих в промышленно развитых городах было мало прямого воздействия солнечных лучей. Glissen, DeBoot, и Уистлер признает, что дети, живущие в центральной части городов по всей Европе продемонстрировали замедление темпов экономического роста развитых и деформации скелета, в том числе костные выступы вдоль грудной клетки (рахитический четки) и либо кривые ноги или колени выбил (Рис. 2); они называют это заболевание рахит (1-3). Болезнь мигрировала в северо-восточных штатах США, где дети в Нью-Йорке и Бостоне были подняты в аналогичной загрязненных тусклый окружающей среды. К 1900 году, заболевание было настолько распространенным и разрушительным, что было подсчитано, что >90% детей в Лейдене, Нидерланды, и 80% детей в Бостоне пострадали от рахита (2, 3).

Рис. 2.
Просмотреть увеличенную версию:
Рис. 2.

Типичная презентация 2 детей с рахитом. Ребенок в середине нормально, дети с обеих сторон есть сильная мышечная слабость и деформации костей, в том числе кривые ноги (правой) и коленные суставы (слева).

В 1822 году, Sniadecki (4) опубликовал клинические наблюдения, что дети, которые жили в гетто в Варшаве имела высокую распространенность этого заболевания, в то время как дети, которые жили в сельской местности за пределами Варшавы не стал. Он предположил, что это было отсутствие достаточного пребывания на солнце, который был наиболее ответственным за развитие рахита у детей. В 1890 Году, Палм (5) контроль за выполнением этого наблюдения с его собственный счет признавая, что дети, живущие в промышленно развитых городах Великобритании были подвержены высокому риску развития рахита, тогда как его коллеги и друзья, которые писали ему из Индии и Китая отметили, что дети, которые имели плохое питание и жили в нищете, были свободны от этой болезни. Ладонь к выводу, что было критически важно признать, что загорание могло предотвратить рахит и что-то типа солнца рекордер должен быть разработан, чтобы измерить кости-целебные свойства солнца.

В 1919 году, Huldschinsky (6) облученных детей с рахитом к ртутная дуговая Лампа и сообщил драматические исцеления рахита. В 1921 году, Гесс и Унгер (7) наблюдаемых детей в Нью-Йорке, которые были подвержены воздействию солнечных лучей на кровлю больницы в течение нескольких месяцев, и они отметили эффективное лечение рахита. Эти выводы привели Steenbock и черный (8) и hess и Вайншток (9) облучать различные вещества, в том числе трав и различных растительных масел; они сообщили, что процесс облучения передал antirachitic деятельность в пищу. Гесс и соавт (10) также продемонстрировали, что воздействие солнца предотвратить рахит у крыс. Это привело Steenbock (11) ввести понятие облучать продукты с УФ-излучением для лечения и профилактики рахита. Молока было первоначально укрепленный с эргостерола и облучают для antirachitic деятельности. Это привело к витаминизации молока с синтетически произведенный витамин D2. Этот простой процесс фортификации, по существу, ликвидирована рахита в странах, где принята такая практика. В 1930-е, витамина D был новый чудо-витамин и многие продукты были укреплены с витамином D2, в том числе арахисовое масло, хот-доги, газировку и хлеб. Беру пива пивоварни (Милуоки, Висконсин) представил пиво, содержащих витамин D2 (100 МЕ или 2,5 мг в 8 унций может) и продается это как пиво с солнечной энергии как летом, так и зимой. Европа также витаминизированные молочные продукты с витамином D2. После Второй Мировой Войны, однако витамин D фортификации процесс был не тщательно и больших избыточных количеств витамина D были добавлены некоторые молочные продукты, вызывающие вспышки витамина D опьянения среди младенцев и детей младшего возраста (12, 13). Это привело к запрету витамина D витаминизации молочных продуктов в большинстве европейских стран, которая остается по сей день. В Европе, маргарина и некоторых злаков, обогащены витамином D.

Предыдущий РазделСледующий Раздел

ФОТОСИНТЕЗ ВИТАМИНА D

Под воздействием солнечного света, УФ-излучения (290-315 нм) поглощается 7-дегидрохолестерина, присутствующего в плазматической мембране клетки как эпидермальные кератиноциты и дермальные фибробласты (14). Энергия поглощается двойными связями в кольце Б, что приводит перегруппировка двойных связей и открытие Б кольцо в виде previtamin д3 (рис. 1).

Однажды сформировавшись, previtamin д3, который попадает в ловушку в пределах плазматическая мембрана липидный бислой, быстро проходит перегруппировка его двойных связей с образованием более термодинамически стабильного витамина D3. Во время этого процесса трансформации, витамин D3 выталкивается из плазматической мембраны во внеклеточное пространство (14). Витамин D-связывающий белок в дермальном капиллярного русла имеет сродство для витамина D3 (14–16) и оформляет его в оборот.

Длительного пребывания на солнце не приводит к образованию избыточных количеств витамина D3 , чтобы вызвать интоксикацию. Причина этого заключается в том, что, во время пребывания на солнце, в previtamin д3 , которое формируется и термической изомеризации продукта витамин D3 , что не убежать в циркуляции поглощает солнечное УФ-излучение и isomerize нескольких фотопродуктов, которые, как считается, имеют мало активности на метаболизм кальция (2, 3, 14, 15) (рис. 3).

Рис. 3.
Просмотреть увеличенную версию:
Рис. 3.

Принципиальная схема кожных производства витамина D и его метаболизм и для регулирования кальциевого гомеостаза и клеточного роста. Под воздействием солнечного света, 7-дегидрохолестерин (7-РКЗ) в коже поглощает солнечное УФ-излучение и преобразуется в previtamin д3(пред3). Однажды сформировавшись, previtamin д3 подвергается термически индуцированной трансформации в витамин D3. Дополнительные воздействия солнечных лучей преобразует previtamin д3 и витамина D3 в биологически инертного фотопродуктов. Витамин D родом из рациона или от кожи поступает в циркуляцию и метаболизируется до 25-гидроксивитамина D3 в печени витамин D 25-гидроксилазы (25-OHase). 25-гидроксивитамина D3 повторном входе в циркуляцию и превращается в 1,25(он)2в D3 в почках на 25-гидроксивитамина D3 1α-гидроксилазы (1-OHase). Различные факторы, в том числе сыворотки фосфора (ря) и ПТГ, регулирует почечное производство 1,25(О)2Д. 1,25(О)2D регулирует метаболизм кальция путем взаимодействия его основных тканей-мишеней, т. е., кости и кишечник. 1,25(он)2д3 также индуцирует собственное уничтожение путем повышения экспрессии 25-гидроксивитамина D 24-гидроксилазы (24-OHase). 25(он)д метаболизируется в других тканях для регуляции клеточного роста.

Предыдущий РазделСледующий Раздел

ФАКТОРЫ, КОТОРЫЕ ИЗМЕНЯЮТ КОЖНЫЙ ПРОИЗВОДСТВА ВИТАМИНА D3

Ничего, что либо влияет количество солнечного УФ-фотонов, которые проникают в кожу или изменяет Размер 7-дегидрохолестерина в коже влияет на кожный производства витамина D3. Сумма 7-дегидрохолестерина в эпидермисе является относительно постоянным до тех пор, пока позже в жизни, когда она начинает снижаться (17, 18). Человеку 70 лет подвержены такому же количеству солнечного света как 20-летнего человека составляет ∼25% витамина D3 , Что 20-летний человек может сделать (Рис. 4).

Рис. 4.
Просмотреть увеличенную версию:
Рис. 4.

Ответ: Циркулирующие концентрации витамина D3после однократного облучения в 1 мед из имитации солнечного света, с собой солнцезащитный крем (SPF 8) или актуальный крем плацебо. Б: Циркулирующие концентрации витамина D в ответ целого организма воздействия 1 мед среди здоровых молодых и пожилых испытуемых. Воспроизведено с разрешения автора из ссылки 3.

Меланин развивались как эффективный природный солнцезащитный крем. Потому что он эффективно поглощает УФ-фотонов, людям с повышенной кожной пигментации меланина требуется более долгое воздействие солнечного света, чтобы сделать то же количество витамина D3, по сравнению со светлокожим людям. Например, молодой человек с кожей III типа (всегда сгорает, всегда загорает), который был выставлен до 1 минимальной эритемной дозы (мэд) 54 МДж/см2 выставляется 50-кратное увеличение концентрации в крови витамина D3 в течение 8 ч, тогда как взрослый человек того же возраста с кожей типа V (афро американец, который никогда не сгорает и всегда загорает), который был выставлен до 54 МДж/см2 не обнаружено каких-либо значительным увеличением концентрации циркулирующего витамина D3. Взрослые с типом кожи V требует в 5-10 раз экспозицию и выставлены только 30-кратное повышение в крови концентрации витамина D3, до∼30 нг/мл (Рис. 5) (19).

Рис. 5.
Просмотреть увеличенную версию:
Рис. 5.

A и B: изменения в сыворотке крови концентрации витамина D среди 2 слегка пигментированных белых объектов (тип кожи II) (а) и 3 сильно пигментированы черным предметам (кожа типа V) (B) после общего-тело воздействии УФ-излучения (54 МДж/см2). С: серийный изменений в циркулирующих концентраций витамина D после reexposure одного черного предмета в B в a 320 МДж/см2 доза УФ-в лучей. Воспроизведено с разрешения elsevier (Ланцет 1982;1:74-6).

Кремы работают за счет поглощения УФ излучения и некоторые УВА (321-400 нм) излучения, перед поступлением в кожу. Поэтому неудивительно, что солнцезащитный крем с фактором защиты от солнца (SPF) от 8 уменьшает способность кожи вырабатывать витамин D3 на >95% (Рис. 4) (20); правильно использовать солнцезащитный крем с фактором защиты не менее 15 снижает мощности >98%.

Времени суток, сезона, широты и также значительно влияют на кожный производства витамина D3 (2, 3, 21). Причина в том, что, хотя солнце ближе всего к земле в зимний период, солнечные лучи вступаем в более косой угол (зенитный угол) и более УФ-фотоны эффективно поглощается озоновым слоем, потому что более косым углом вызывает УФ-фотоны проходят через Озон для большего расстояния. Кроме того, с более косым углом меньше фотонов на единицу площади поражает землю. Времени суток, сезона, широты и все влияние зенитного угла солнца. Выше 37°широты в течение месяца с ноября по февраль, там отмечены уменьшается (∼80-100%, в зависимости от географической широты) числа фотонов УФ, достигающего поверхности земли. Поэтому, очень мало, если любой витамин D3 вырабатывается в коже в зимний период.

Тем не менее, ниже 37° и ближе к экватору, больше витамина D3 синтез происходит в коже на протяжении всего года. Аналогично, рано утром или поздно вечером, зенитного угла настолько косой, что очень мало, если любой витамин D3 образуется в коже даже летом (2, 3, 21, 22). Вот почему важно иметь безопасного пребывания на солнце между часов 1000 и 1500 весной, летом и осенью, потому что это единственное время, когда достаточное количество УФ фотонов достигают земной поверхности для выработки витамина D3 в коже (2, 3, 21, 22).

Витамин D3 является жирорастворимым и сохраняется в жировых отложениях. Любой избыток витамина D3 , который вырабатывается во время воздействия солнечных лучей могут храниться в жировых отложениях и использовать зимой, когда мало витамина D3 образуется в коже. Мы недавно определили, что там был 4-400 НГ/г витамин D2 и витамина D3 в брюшной полости жира, полученного от пациентов с ожирением, перенесших желудочное шунтирование. Поэтому для лиц, страдающих ожирением, этот жир может быть необратимым раковина для витамина D, что повышает риск дефицита витамина D (23, 24). Мы наблюдали, что, когда мы дали нестрадающий ожирением и ожирением в 50 000 МЕ дозы витамина D2 или устной форме ознакомили их имитации солнечного света в солярии за те же периоды времени, ожирением экспонируемые предметы увеличивается в крови витамина D концентрации не более 50%, по сравнению с нестрадающий ожирением особей (24).

СИНТЕЗ ВИТАМИНА D
СИНТЕЗ ВИТАМИНА D

ИСТОЧНИКИ ВИТАМИНА D

Очень немногие продукты содержат витамин D. естественно жирной рыбе, такой как лосось (360 ед на 3.5 порции), макрель, и сардины, являются хорошими источниками витамина D3, как и облученных грибов. Хотя яичные желтки сообщается, что содержат витамин D, суммы сильно варьируется (обычно не более 50 ед в желтке), и холестерина из яичных желтков делает это плохим источником витамина D. рыбий жир из печени трески, который считался для >3 веков, чтобы быть критически важным для здоровья костей, это отличный источник витамина D3. Очень мало продуктов, обогащенных витамина D. обогащенные продукты питания включают молоко (100 МЕ на порцию в 8 унций), апельсинового сока (100 МЕ на порцию в 8 унций) сока и других продуктов, и некоторые хлебобулочные изделия и крупы (22, 25).

Более 90% витамина D для большинства людей приходит требование от случайного воздействия солнечных лучей (2, 3, 22). Кожа имеет большой потенциал для выработки витамина Д. молодых взрослых подвергается 1 мед УФ-в лучей в солярии проводили измерение их крови витамина D3концентрациях по сравнению с их крови витамина D2 концентрации после перорального приема дозы витамина D2. Мужчины и женщины в купальных костюмах, которые были выставлены в 1 мед доза УФВ излучения выставлены увеличивается в крови концентрация витамина D, которые были эквивалентны тем, которые наблюдаются при дозах 10 000-20 000 МЕ витамина D (2, 22, 26). Поэтому, 1 мед эквивалентно ∼10-50 раз превышающей рекомендуемую адекватными приемами, которые 200, 400, и 600 МЕ для детей и взрослых <50 лет, 51-70 Y и ≥71 Y от возраста, соответственно (2, 22, 26, 27). Исследования сообщили, что экспозиция ∼20% поверхности тела либо прямыми солнечными лучами или в солярии излучение было эффективно в повышении концентрации в крови витамина D3 и 25-hydroxyvitamin д3 [25-гидроксивитамина D3] среди как молодых, взрослых и пожилых людей (28–33). Действительно, Чак и соавт (33) предположил, что использование УФ-Лампы в домах престарелых в Великобритании является наиболее эффективным средством поддержания концентрации в крови 25(он)Д. представляется, что в интересах более высокие концентрации в крови 25(он)D для здоровья костей, поскольку плотность костной ткани подростков и взрослых непосредственно связано с их 25(о)D концентрации (30, 32–35). Мы обнаружили, что кожевники в Бостоне было 25(о)D концентрации (∼100 нмоль/Л), которые были >150% выше, чем у nontanners (∼40 нмоль/Л) В конце зимы. Кроме того, средняя плотность кости Кожевников был больше, чем у nontanners (32).

Предыдущий РазделСледующий Раздел

РАК КОЖИ, СОЛНЕЧНОГО СВЕТА И ВИТАМИНА D

Существует большая озабоченность по поводу любого воздействия солнечных лучей, вызывающих повреждение кожи, включая рак кожи и морщин (35–40). Хроническое чрезмерное пребывание на солнце и загар инцидентов во время детства и молодой взрослой жизни значительно повышают риск nonmelanoma базальной и плоскоклеточной карциномы (36–39).

Наиболее серьезной формой рака кожи является меланома. Следует признать, что большинство меланом возникают на подверженных воздействию солнца участках (41) и, что более загар опытом, имея больше родинок, и имеющие рыжие волосы увеличивают риск смертельного заболевания (36).

Хроническое чрезмерное пребывание на солнце также повреждает эластичные структуры кожи, повышая риск образования складок (35). Однако, исходя из нашего понимания эффективности выхода на солнце для получения витамина D3 в коже, целесообразно разрешить некоторые пребывания на солнце без защиты от солнца, для производства достаточного количества витамина D3. Когда взрослые, местно применяют солнцезащитный крем правильно (2 мг/см2, т. е. ∼1 унция над совершеннолетним тело в купальнике), количество витамина D3 образуется в коже сократилось на >95% (2, 3, 22, 40). Воздействие солнечного света в течение 5-15 мин между 1000 и 1500 в течение весны, лета и осени обычно достаточно выдержки для лиц с кожей типа II или III (2, 3, 22,42–44). Это составляет ∼25%, что приведет к минимальной эритемной реакции, т. е., небольшие розоватости кожи. После такого воздействия, применение солнцезащитного крема с фактором защиты не менее ≥15 рекомендуется, чтобы предотвратить вредное воздействие хронического чрезмерного воздействия солнечных лучей.

Предыдущий РазделСледующий Раздел

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ВЫЯВЛЕНИЕ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА D

Единственный способ определить, является ли человек витамин д (витамин D представляет собой либо витамина D2 или витамина D3) достаточные, недостаточные, либо в состоянии алкогольного опьянения является измерение концентрации циркулирующего 25-гидроксивитамина D (2, 3, 22). 25(он)D, который вырабатывается в печени, является основной циркулирующей формой витамина D (рис. 3). Его период полураспада в циркуляции составляет ∼2 УК, а это показатель витамина D статуса. Хотя 25-гидроксивитамина D требует дополнительного гидроксилирования в почках для того, чтобы стать активными как 1,25-дигидроксивитамин д [1,25(он)2д] (рис. 3), сывороточные концентрации 1,25(он)2Д никогда не должны быть использованы для определения витамина D статус (45–47). Причины этого заключаются в том, что период полураспада 1,25(он)2D в тираж - <4 ч, его концентрация ∼1000 раз меньше, чем у 25-гидроксивитамина D, и, самое главное, как человек становится витамина D недостаточно, наблюдается компенсаторное увеличение паратиреоидного гормона (ПТГ), секреция, которая стимулирует почки, чтобы произвести больше 1,25(О)2Д. как человек становится дефицитом витамина D и 25(он)Д'снижением концентраций, 1,25(он)2D в концентрации сохраняются в пределах нормы и иногда даже повышенных. Таким образом, 1,25(О)2D в концентрации не полезны и могут ввести в заблуждение врачей, думая, что пациенты витамина Д достаточно, когда они могут быть серьезно витамина D недостаточно (45–51).

Как правило, нормальные диапазоны результаты опробования считаются среднее ± 2 SDS для здорового населения. К сожалению, ее не оценили, что население в целом подвергается риску дефицита витамина D, и так называемые нормальные значения, включенных в нормы часто указывают на дефицит витамина D (49–51).

Верхний предел 25(о)D концентрации для большинства коммерческих анализов составляет ∼125 нмоль/л (50 нг/мл). Известно, что спасатели и любители позагорать могут иметь концентрации в крови 25(он)D от >250 нмоль/л (100 нг/мл), и они не витамин D в состоянии алкогольного опьянения. Действительно, 25(о)D концентрации о >325 нмоль/Л (150 нг/мл), связанные с гиперкальциемия являются патогномоничными для гипервитаминоз D (интоксикация витамином D) (52–55).

Нижняя граница диапазона нормальных значений для 25(он)D и анализы тоже подозреваю. Несколько докладов предположил, что, если ПТГ отмечены концентрации как функция 25(о)D концентрации, затем они начинают плато, когда 25(он)D в концентрации ∼78 нмоль/Л (30 нг/мл) (56–59) (рис. 6). Malabanan и соавт (49) проводят провокационные испытания с витамином D2среди здоровых взрослых с 25(о)D концентрации от 25-62.5 нмоль/Л (10-25 нг/мл). Все испытуемые дали 50 000 единиц витамина D2 один раз в неделю в течение 8 нед, с прием препаратов кальция. В 25(о)D концентрации увеличился на >100% и концентрации ПТГ снизился на 22%, в среднем. При исходных 25(о)D концентрации были связаны с концентрациями ПТГ в конце исследования, было отмечено, что испытуемые с 25(о)D концентрации от 25-37.5 нмоль/Л (11-15 нг/мл) и 38-30 нмоль/Л (16-20 нг/мл) выставлены 55% и 35% снижает ПТГ в концентрации, соответственно, в то время как здоровые взрослые с 25(о)D в концентрации ≥50 нмоль/л (≥20 нг/мл) продемонстрировали существенных изменений. Был сделан вывод, что концентрации не менее 50 нмоль/Л требовалось, чтобы минимально удовлетворить в организме витамина D и требование, что концентрации 30 нг/мл были привилегированные (49, 57, 58, 60).

Рис. 6.
Просмотреть увеличенную версию:
Рис. 6.

Связь между 25(он)D и ПТГ концентрации. Сывороточные концентрации 25(он)D был обратно коррелирует с ПТГ концентрация (р = 0.40, Р < 0.001). Воспроизведено с утра Дж мед 2002;112:659-62 с разрешения Excerpta медика Инк.

КАРТА РАСПРОСТРАНЕННОСТИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛУЧЕНИЯ ВИТАМИНА D ЧЕРЕЗ СОЛНЕЧНОЕ ОБЛУЧЕНИЕ
КАРТА РАСПРОСТРАНЕННОСТИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛУЧЕНИЯ ВИТАМИНА D ЧЕРЕЗ СОЛНЕЧНОЕ ОБЛУЧЕНИЕ

ПОСЛЕДСТВИЯ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА D

Дефицит витамина D у детей вызывает рахит не только явные, но и может предотвратить детей от достижения их генетически запрограммированной высоты и пика костной массы. Для взрослых, дефицит витамина D оказывает более тонкое воздействие на скелет. Вторичный гиперпаратиреоз мобилизует кальций из скелета и таким образом может уменьшить минеральной плотности костной ткани и, в конечном итоге, ускорить или усугубить остеопороз. Кроме того, витамин Ddeficiency вызывает минерализацию дефекта коллагеновой матрицы, которая заложена остеобластов. Резиновой матрицы не обеспечивают структурную поддержку, которая увеличивает риск перелома. Коллагеновая матрица, что не правильно минерализованных становится увлажненной, вызывая внешнее расширение на периостальные покрытие, которое весьма иннервируются сенсорными боли волокон. Следствием является то, что люди с остеомаляция часто жалуются на ломоту в костях (48, 59, 61–64). Кроме того, скелетные мышцы имеют рецепторы к 1,25(он)2D и дефицит витамина D не только приводит к мышечной слабости у детей с рахитом, но и вызывает слабость мышц у взрослых пациентов с остеомаляцией (62–66). Часто больные жалуются на ломоту в костях и боли в мышцах. Такие пациенты часто неправильно диагностируется при фибромиалгии, синдроме хронической усталости, миозитах, или другие неспецифические коллаген сосудистых заболеваний. По оценкам, 40-60% пациентов с fibromyalgia может иметь несколько компонент дефицита витамина D и остеомаляция (22, 47, 59,61–66). Glerup и соавт (59) сообщила, что 88% датских арабских женщин с мышечной слабости и боли были витамина D недостаточно. Более 90% из 150 детей и взрослых 10-65 Y от возраста, которые преподносят неспецифической боли в мышцах и костных болей и болей в Миннесоте больнице оказались дефицитом витамина D (62).

Подсчитано, что >50% афро-американцев в Соединенных Штатах либо хронически или сезонно риску дефицита витамина D. Nesby-О'Делл и соавт (67) сообщила, что в рамках третьего Национального обследования состояния здоровья и питания, 42% афро-американских женщин 15-49 Y от возраста было установлено, что витамина D недостаточно в конце зимы. Холики (22, 26) отмечено, что 84% афро-американских мужчин и женщин >65 Y от возраста витамина D недостаточно в конце лета в Бостоне. Причины этого заключаются в том, что афроамериканцы часто имеют дефицит лактазы и не пьют молоко, у них заметно снизилась оперативность в принятии витамина D3 в их кожу, и они избегают солнца, потому что они не хотят увеличивать свои пигментация кожи. Женщины в Саудовской Аравии и их дети имеют высокие показатели распространенности остеомаляции и рахита, соответственно, и дефицит витамина D из-за их практику ношения одежды по всему телу и избегая попадания прямых солнечных лучей (68, 69).

Дефицит витамина D широко признано в качестве серьезной проблемой здоровья для взрослых >50 Y от возраста (49, 70–73). Gloth и соавт (70) сообщила, что 54% жителей сообщества и 38% лиц в домах престарелых были витамина D недостаточно. В больничных условиях, Томас и соавт (73) сообщил, что >40% госпитализированных в Бостоне были витамина D недостаточно. В амбулаторных условиях, 41% из 169 остальном здоровых взрослых 49-83 Y от возраста было установлено, что витамина D недостаточно в течение года (49). Молодых взрослых, особенно из афро-американского происхождения, имеют высокий риск дефицита витамина D (58). Однако, студентов, аспирантов и молодых взрослых, которые никогда не видят дневного света и всегда рабочие или кто всегда носить защиту от солнца также находятся в опасности. В Бостонском медицинском центре, было отмечено, что 32% студентов и врачей 18-29 Y от возраста витамина D недостаточно в конце зимы (58) (рис. 7). Даже подростки и маленькие дети находятся в зоне риска. Гордон с соавт (74) сообщил, что >50% афро-американских подростков в Бостоне было установлено, что витамина D недостаточно. Салливан и соавт (75) отмечено, что 48% белых девочек 9-13 лет возраста были дефицитом витамина D в конце зимы и 17% по-прежнему витамина D недостаточно в конце лета, из-за солнцезащитного крема использовать и полную защиту от солнца они практиковали.

Рис. 7.
Просмотреть увеличенную версию:
Рис. 7.

Процентные доли испытуемых в 4 возрастных группах, которые были дефицитом витамина D [25(он)D в концентрации ≤ 20 нг/мл] в конце зимы и в конце лета. Существует значительная разница в пропорции испытуемые с недостаточность витамина D между концом зимы и в конце лета групп (Р < 0.05). Воспроизведено с утра Дж мед2002;112:659-62 с формой разрешения Excerpta медика Инк.


Предыдущий РазделСледующий Раздел

ПОСЛЕДСТВИЯ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА D НА СОСТОЯНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ И ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА

Дефицит витамина D влечет за собой нарушения в фосфорно-кальциевого обмена. Основной функцией витамина D является поддержание концентрации кальция в сыворотке крови в пределах физиологически допустимых пределах. Это достигается за счет увеличения всасывания кальция в кишечнике (Рис. 5). В витамин д-дефицитных состояний, кишечник обычно поглощает 10-15% диетического кальция (3, 22). В витамин д-достаточный государство, 30% обычно поглощается из рациона; аж на 60-80% могут быть покрыты в периоды роста, при беременности или в период лактации, при повышенной потребности в кальции.

Для достижения максимальной эффективности витамина D-индуцированной кишечного транспорта кальция, сыворотка 25(о)D концентрации должна быть не менее 78 нмоль/Л (30 нг/мл) (60). При недостатке кальция в рационе, 1,25(О)2д взаимодействует со своим рецептором в остеобластов и индуцирует экспрессию рецептора активатора ядерного фактора-кв лиганд, который взаимодействует с рецептором на preosteoclasts, побуждая их стать зрелые остеокласты (76, 77) (рис. 8). Чистый эффект является повышение мобилизации кальция из скелета для поддержания концентрации сывороточного кальция в пределах нормы. Дефицит витамина D приводит к снижению концентрации ионизированного кальция, который немедленно распознается датчиком кальция в паращитовидных железах (78). Это приводит к увеличению экспрессии, продукции и секреции ПТГ. ПТГ способствует поддержанию кальциевого обмена за счет увеличения канальцевой реабсорбции кальция в почках, повышение продукции 1,25(он)2Д, и взаимодействующих с остеобластами увеличить рецептора активатора ядерного фактора-кв лиганда системы, похожими на 1,25(О)2д (рис. 8).

Рис. 8.
Просмотреть увеличенную версию:
Рис. 8.

1,25(он)2D и ПТГ стимуляция мобилизации кальция из скелета путем взаимодействия с соответствующими рецепторами на остеобластах, которые индуцируют экспрессию рецептора активатора ядерного фактора-кв (разряд) лиганда (RANKL). Рецептор активатор ядерного фактора-кв на незрелых остеокластов связывается с рецептором активатора ядерного фактора-кв лиганда, которое приводит клетки к зрелым и сливаются с другими предшественниками остеокластов стать зрелые многоядерные остеокласты.


Витамин D-дефицитного детям и взрослым при рахите и остеомаляции, как правило, имеют нормальной концентрации кальция в сыворотке крови. Это одна из причин, почему врачи часто упускают диагноз, поскольку они являются мониторинг сывороточной концентрации кальция для дефицит витамина D, а не 25(о)D концентрации. Однако, это не низкие концентрации кальция в сыворотке крови, что вызывает рахит у детей и остеомаляция у взрослых. Вместо этого, дефицит витамина D, который вызывает вторичный гиперпаратиреоз, результаты в ПТГ-индуцированной потери фосфора с мочой и снижение кишечной абсорбции фосфора. Это приводит к низким или низко-нормальная концентрация фосфора в сыворотке крови натощак. В низкой норме в сыворотке крови концентрация фосфора с низким нормальной концентрации кальция в сыворотке крови часто приводят к неадекватной кальций-фосфатного продукта, который важен для процесса минерализации. Это то, что вызывает дефекты минерализации, в результате рахита у детей и остеомаляции у взрослых (2, 22, 26, 45, 46).

Предыдущий РазделСледующий Раздел

NONCALCEMIC ДЕЙСТВИЯ ВИТАМИНА D

Откровение в 1979 году, что большинство тканей и клеток организма локализовано [3сек]-1,25(он)2D и3 открыты новые захватывающие главы о множественности биологических функций витамина D (79). Известно, что 1,25(он)2д взаимодействует со специфическим ядерным рецептором подобно другим стероидным гормонам (2, 22, 76, 79, 80). После того, 1,25(он)2д проникает в клетку, он транспортируется через микротубулярного сети к ядру (81). После того, как он проникает в ядро, связывается с его рецептора витамина D (АСГ), его комплексов с рецептором ретиноевой кислоты х, чтобы сформировать heterodimeric комплекс, который ищет определенные последовательности ДНК, известные как витамин D-реактивные элементы. После того, как 1,25(он)2D в3-РДР-ретиноевой кислоты х рецепторный комплекс связывается с витамин D-элемент отзывчивостью, различных транскрипционных факторов, в том числе капельного, привязаться к нему, в результате чего выражение витамина D-отзывчивый Гена (рис. 9) (76, 80).

Рис. 9.
Просмотреть увеличенную версию:
Рис. 9.

Схематическое изображение механизма действия 1,25(он)2D в различных клетках-мишенях, в результате чего в различных биологических реакций. Свободную форму 1,25(он)2D и3 поступает в клетки-мишени и взаимодействует с его ядерной АСГ, который фосфорилируется (Пи). На 1,25(О)2Д-РДР комплекс в сочетании с ретиноевой кислоты х рецептор (RXR), чтобы сформировать heterodimer, который в свою очередь взаимодействует с витамином D-реагировать элемент (VDRE), вызывая усиление или ингибирование транскрипции витамина D-отзывчивый генов, в том числе кальций-связывающий белок (CaBP), эпителиальный кальциевый канал (Екга), 25-гидроксивитамина D 24-гидроксилазы (24-OHase), рецептора активатора ядерного фактора-кв лиганда (RANKL), щелочной фосфатазы (алк ПАСЕ), простат-специфического антигена (пса) и ПТГ (76). Перепечатал из ссылка 76 с разрешения американского общества костных и минеральных исследований.


РДР это присутствует в тонкой кишки, толстой кишки, остеобласты, активированных Т-И в-лимфоцитов, β-островковых клеток, и большинство органов в организме, включая мозг, сердце, коже, половых желез, простаты, груди, и мононуклеарных клеток (2, 22, 76, 80). Одним из первых понимание того, почему так много ткани в организме имеют VDRs произошел, когда Танака и соавт (82) сообщил, что мыши (М-1) и человека (модели HL-60) лейкозных клеток с VDRs ответил 1,25(он)2D в3. Инкубация этих клеток с 1,25(он)2D и3 не только ингибирует их пролиферацию, но и стимулировало их дифференцируются в зрелые макрофаги. Суда и соавт (83) затем показали, что у мышей, подвергавшихся М-1 лейкоз выжил течение длительного периода времени, если они были обработаны с аналог 1,25(он)2D в3, т. е., 1α-hydroxyvitamin D в3.

Исследования были немедленно реализованы, чтобы определить, является ли 1,25(он)2D и3 могут быть использованы для лечения лейкемии. Эти исследования оказались неутешительными, поскольку препарат вызвал тяжелой гиперкальциемии и, хотя некоторые из пациентов отмечались ремиссии, все в конце концов умер в бластик фазы (84).

Хотя 1,25(О)2д3 стал разочарованием как противоопухолевое средство, с одной доказанной клинической приложения для мощным антипролиферативным активность 1,25(О)2д3 в лечении псориаза. Кератиноциты имеют vdr и, когда они подвергаются действию 1,25(он)2D в3, их рост заметно тормозится и убедить их дифференцировать (85). Первоначальные клинические испытания с актуальным 1,25(О)2д3 лечение продемонстрировали заметные улучшения в масштабирование, эритема, бляшки и толщины, который был поддержан (86–88). Не было никаких неблагоприятных побочных эффектов. В результате, 3 аналогов, в том числе и calcipotriene, 1,24-дигидроксивитамина д3, а 22-оксо-1,25-дигидроксивитамина д3, были разработаны и продемонстрированы, чтобы быть клинически эффективным для лечения псориаза (87). Актуальные активированный витамин D лечение является первой линией терапии для лечения псориаза во всем мире.

1,25(он)2D и3 было показано множество других физиологических функций (2,22, 76, 89, 90), включая стимуляцию продукции инсулина (91), модуляция активированных Т-И в-лимфоцитов, функция (92, 93), воздействие на сократительную способность миокарда (94, 95), профилактика воспалительных заболеваний кишечника (96), и продвижение тиреотропный гормон секреции (2, 3, 22). Таковы лишь некоторые из многих физиологических функций, которые были зарегистрированы для 1,25(он)2D в3 , не относящиеся к метаболизму кальция (2, 3, 22, 79, 82, 96).

Предыдущий РазделСледующий Раздел

ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D И ШИРОТНЫЕ АССОЦИАЦИЙ С РИСКОМ РАЗВИТИЯ РАКА И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В 1941 Году, Apperley (97) сообщила его замечательное наблюдение, что люди в Соединенных Штатах, которые жили в более высоких широтах, например в Нью-Хэмпшире, Вермонте и Массачусетсе, были в целом более высоким риском смерти в результате рака, по сравнению с мужчинами и женщинами аналогичного возраста, которые жили в южных Штатах, таких как Техас, Джорджия и Алабама. Он предложил, что необходимо провести повторную экспертизу взаимосвязи между раком кожи и других видов рака, отметив, что “присутствие рака кожи является действительно случайной сопровождения родственника рак иммунитет каким-то образом связанных с воздействием солнечного излучения” (стр. 195). Мало внимания было уделено этой замечательной наблюдений до 1980-х годов, когда гирлянды и соавт(98–100), сообщили, что как толстой кишки и рака молочной железы риски были выше для тех, кто живет в более высоких широтах в США. Проспективное исследование показало, что, если 25(о)D концентрации были <50 нмоль/л (20 нг/мл), потом был 2-кратным увеличением риска развития рака толстой кишки (98). Hanchette и Шварц (101) также продемонстрировали градиент рака предстательной железы, с самой высокой смертности среди белых мужчин, живущих на высоких широтах в США. После этих наблюдений, некоторые исследователи не только подтвердили наблюдения, однако добавил к перечню видов рака, которые могут быть связанные с проживанием в высоких широтах и, следовательно, могут быть связаны с дефицитом витамина D (102–105). Грант (102) изучены широтные различия в смертности от рака груди услуги в Европе и, с поправкой на диету, пришли к выводу об отсутствии УФ-в лучей из солнечного света приходится, возможно, 25% рака молочной железы смертности в Северной Европе (104). Он также сообщил, что как мужчины, так и женщины с более на солнце реже преждевременно умирают в результате рака (102, 104).

Интересно, что существует также широтные ассоциации с повышенным риском развития рассеянного склероза (106–108) и сердечно-сосудистых заболеваний (109). Ростана (109) наблюдался в 1979 году, что люди, которые жили в более высоких широтах в США, Европе, и Азии были более подвержены гипертонии. Хорошо известно, что существует широтное ассоциации с распространенностью рассеянного склероза. Люди, которые родились под 35°северной широты и жил в или ниже, что широта, на первые 10 лет их жизни, сократилась продолжительность жизни риск развития рассеянного склероза, по сравнению с теми, которые родились выше 35°северной широты (106, 107). Имеются убедительные доказательства, что это объясняется уменьшением света UVB облучения. Одно исследование показало, что сезонные колебания в рассеянный склероз составила 50% меньше летом по сравнению с зимой (108,110). Махон и соавт (111) и Понсонби и соавт (107) отмечено, что увеличение потребление витамина D были связаны уменьшается при рассеянном склерозе инцидентов.

Bodiwala и соавт (112) сообщает, что мужчины, которые работали на открытом воздухе и повышенной инсоляции в течение своей жизни имели 3-5-й “медовый месяц” период, прежде чем они разработали рака простаты, по сравнению с их ровесников из контрольной группы, которые не имели достаточного пребывания на солнце и начал развиваться рак предстательной железы в возрасте 53 лет. Tuohimaa и соавт (113) сообщили, что риск развития рака простаты был снижен на 50% С сывороткой 25(о)D в концентрации ≥50 нмоль/л.

Предыдущий РазделСледующий Раздел

ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РОЛЬ ВИТАМИНА D В ПРЕДОТВРАЩЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ВИДОВ РАКА, БОЛЕЗНЕЙ СЕРДЦА И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Есть хорошие эпидемиологической документации, живущих в низких широтах снижается риск многих хронических заболеваний. Предполагалось, что, поскольку производство витамина D более эффективен в низких широтах, в этом и заключается объяснение этих интересных наблюдений. Кроме того, идет монтаж научных доказательств, указывающих, что увеличение потребление витамина D уменьшает риск развития хронических заболеваний.Например, было показано, что лечение детей с 2000 МЕ/сут витамина D от 1 год возраст снизили риск развития диабета 1 типа на 80% в течение следующих 20 лет (114). Кроме того, дети из той же когорты, которые были дефицитом витамина D в 1 год возраст был 4-кратным увеличением риска развития диабета типа 1. Увеличить потребление витамина D связано со снижением риска развития ревматоидного артрита (115). Облучение в солярии UVB излучений, что привело к >100% увеличении в крови концентрации 25-гидроксивитамина D, эффективен при лечении гипертонии среди взрослых. Однако взрослые подвержены солярий, пропускающие только УФ-а излучения и не увеличение в крови концентрации 25-гидроксивитамина D продемонстрировал никакого эффекта на их гипертензией (116). Существуют также доказательства того, что повышенное потребление кальция и витамина D снижает риск развития рака толстой кишки (117).

Как это возможно, что витамин D может иметь такой широкий спектр лечебных и лечебно-оздоровительные мероприятия? Ответ заключается в том, что АСГ присутствует в большинстве клеток и тканей в организме. 1,25(он)2D является одним из самых мощных регуляторов клеточного роста как в нормальных, так и раковых клеток (2, 3, 22, 26, 76, 82, 83). Было высказано предположение, что увеличение потребление витамина D или повышенной подверженностью к воздействию солнечных лучей, повышение в крови концентрации 25-гидроксивитамина D выше 78 нмоль/Л (30 нг/мл), необходимое для максимальной внепочечная производство 1,25(О)2Д в широком спектре тканей и клеток в организме, в том числе толстой кишки, молочной железы, простаты, легких, активированные макрофаги и паращитовидных клеток. Местное производство 1,25(О)2д считается важным для поддержания роста клеток в проверки и возможного предотвращения клетка становится автономной и превращается в нерегулируемый раковых клеток (2, 3, 118–120).

Активированные Т-И в-лимфоциты имеют VDRs. 1,25(он)2D является очень эффективным модулятором иммунной системы. В различных моделях животных, было продемонстрировано, что предварительная обработка с 1,25(он)2D является эффективным в уменьшении или предотвращении наступления сахарного диабета 1 типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и болезнь Крона (2, 22, 90, 121–123). Кроме того, литий и соавт (124) сообщила, что в мышиной модели, 1,25(О)2D был эффективным ингибитором давление крови гормона ренина.

Предыдущий РазделСледующий Раздел

Выводы

Витамина D больше не может рассматриваться как питательное вещество, необходимое для профилактики рахита у детей. Витамин D следует рассматривать в качестве важнейших для общего здоровья и благополучия (рис. 10). Дефицит витамина D и снижение воздействия солнечной УФ-в лучей было продемонстрировано увеличение риска многих распространенных видов рака, сахарный диабет 1 типа, ревматоидный артрит и рассеянный склероз, и есть основания полагать, что они могут быть связаны с диабетом типа 2 (125,126) и шизофрении (127–129). Фотосинтез витамина D происходит в живых организмах на > 500 млн. лет, и неудивительно, что витамин D превратилась в такой важный и необходимый гормон, который действует как индикатор общего здоровья и благополучия. Бдительность в поддержании нормального статуса витамина D, т. е., 25(о)D концентрации от 75 до 125 нмоль/Л, следует уделять первоочередное внимание. Наблюдения за дефицит витамина D, при измерении 25(о)D концентрации, должны быть частью нормальной ежегодных медосмотров.

Рис. 10.

Рис. 10.

Метаболизма 25-гидроксивитамина D3 в 1,25(он)2в D3 в почках и других органах и биологических последствий.

Ссылки

  1. ↵ 
  2. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  3. ↵ 
    Абстрактные/бесплатно полный текст
  4. ↵ 
  5. ↵ 
  6. ↵ 
     
    Компания crossref
  7. ↵ 
     
    Компания crossref
  8. ↵ 
  9. ↵ 
     
    Бесплатно полный текст
  10. ↵ 
     
    Бесплатно полный текст
  11. ↵ 
    Бесплатно полный текст
  12. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  13. ↵ 
     
    Бесплатно полный текст
  14. ↵ 
    Абстрактные/бесплатно полный текст
  15. ↵ 
     
    Абстрактные/бесплатно полный текст
  16. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  17. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  18. ↵ 
     
    Медлайн
  19. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  20. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  21. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  22. ↵ 
     
    Абстрактные/бесплатно полный текст
  23. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  24. ↵ 
     
    Абстрактные/бесплатно полный текст
  25. ↵ 
     
    Абстрактные/бесплатно полный текст
  26. ↵ 
     
    Компания crossref
  27. ↵ 
  28. ↵ 
     
    Компания crossref
  29. Компания CrossrefМедлайн
  30. ↵ 
    Компания CrossrefМедлайн
  31. ↵ 
  32. ↵ 
     
    Компания crossref
  33. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  34. ↵ 
    Абстрактные/бесплатно полный текст
  35. Абстрактные/бесплатно полный текст
  36.  
    Компания CrossrefМедлайн
  37. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  38. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  39. ↵ 
     
    Медлайн
  40. ↵ 
  41. ↵ 
  42. ↵ 
    Бесплатно полный текст
  43. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  44. ↵ 
    Компания CrossrefМедлайн
  45. ↵ 
     
    Компания crossref
  46. ↵ 
     
    Медлайн
  47. Компания CrossrefМедлайн
  48. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  49. ↵ 
    Компания CrossrefМедлайн
  50. Компания CrossrefМедлайн
  51.  
    Компания CrossrefМедлайн
  52. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  53. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  54. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  55. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  56. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  57. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  58. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  59. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  60.  
    Компания CrossrefМедлайн
  61. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  62.  
    Компания CrossrefМедлайн
  63. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  64. ↵ 
     
    Абстрактные/бесплатно полный текст
  65. ↵ 
     
    Медлайн
  66. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  67. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  68.  
    Медлайн
  69.  
    Компания CrossrefМедлайн
  70. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  71. ↵ 
  72. ↵ 
  73. ↵ 
  74. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  75. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  76. ↵ 
    Абстрактные/бесплатно полный текст
  77. ↵ 
  78. ↵ 
  79. ↵ 
     
    Абстрактные/бесплатно полный текст
  80. ↵ 
  81. ↵ 
     
    Медлайн
  82. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  83. ↵ 
    Компания CrossrefМедлайн
  84. ↵ 
  85. ↵ 
    Компания CrossrefМедлайн
  86. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  87. ↵ 
     
    Абстрактные/бесплатно полный текст
  88. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  89. ↵ 
  90. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  91. ↵ 
     
    Медлайн
  92. ↵ 
     
    Медлайн
  93. ↵ 
     
    Абстрактные/бесплатно полный текст
  94. ↵ 
     
    Бесплатно полный текст
  95. ↵ 
  96.  
    Компания CrossrefМедлайн
  97. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  98. ↵ 
    Компания CrossrefМедлайн
  99. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  100.  
    Компания CrossrefМедлайн
  101. ↵ 
  102. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  103. ↵ 
  104. ↵ 
  105. ↵ 
  106. ↵ 
  107. ↵ 
    Абстрактные/бесплатно полный текст
  108. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  109. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  110. ↵ 
    Компания CrossrefМедлайн
  111. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  112. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  113. ↵ 
    Медлайн
  114. ↵ 
  115. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  116. Компания CrossrefМедлайн
  117. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  118. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  119.  
    Компания CrossrefМедлайн
  120. ↵ 
    Абстрактные/бесплатно полный текст
  121. ↵ 
    Компания CrossrefМедлайн
  122. ↵ 
     
    Бесплатно полный текст
  123. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн
  124. ↵ 
     
    Абстрактные/бесплатно полный текст
  125.  
    Компания CrossrefМедлайн
  126. ↵ 
     
    Компания CrossrefМедлайн

Статьи со ссылкой на эту статью

    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)
    • Реферат
    • Полный Текст
    • Полный текст (Формат PDF)

Оставить комментарий

Комментарии: 0