резистентность к Тамоксифену лечение рака молочной железы

По неизвестным причинам многие пациенты с раком молочной железы, получающие лекарственный препарат Тамоксифен, блокирующий рецепторы эстрогена, в конце концов становятся устойчивыми к лечению, несмотря на то, что их раковые клетки еще содержат рецепторы эстрогена на которые и нацелено это лекарство. Теперь ученые из Онкологического центра Джонса Хопкинса проследили замысловатый молекулярный путь в этих клетках и, как они говорят, могут объяснить, по крайней мере частично, как развивается резистентность к Тамоксифену.

Результаты исследования с использованием выращенных в лаборатории человеческих клеток рака молочной железы были опубликованы 15.07.2015 в журнале «Рак-Дискавери". Если дальнейшие исследования смогут подтвердить и расширить эти результаты, то, как говорят исследователи, их открытие может привести к новым методам лечения, которые предотвращают сопротивление у пациентов, чьи опухоли молочной железы подпитываются естественным человеческим гормоном эстрогеном.

У людей с так называемых эстроген рецептор (ЭР) положительным раком молочной железы, Тамоксифен блокирует рецепторы в опухолевых клетках от связывания с эстрогеном. В новом исследовании ученый из Онкологического центра Киммел доктор Сарасвати и ее коллеги обнаружили, что белок HOXB7 участвует в "обратной связи" клеточной деятельности, что помогает рецепторам эстрогенов ускользать от воздействия Тамоксифена.

В частности, исследовательская группа проанализировала 15 клеточных линий рака молочной железы человека и обнаружила, что связь между HOXB7 и рецепторами эстрогенов помогает производить большее количество белка MYC в этих клетках. А слишком большое количество белка МУС в раковых клетках, заявляет Sukumar, может подавлять действия небольших молекул, называемых микро-рнк 196а, что тормозит производство HOXB7.

В целом, ученые показали, что белок HOXB7 связывается с рецепторами эстрогена в тамоксифен-резистентных клетках и помогает активировать ЭР-целевые гены, в том числе Her2. Опухоли молочной железы, которые имеют большее количество Her2, имеют тенденцию быть агрессивными и быстрорастущими. Хотя лечение этих видов рака с применением препарата Герцептина улучшило выживаемость женщин с ранней стадией рака молочной железы на 30% за последние годы.

резистентность Тамоксифену рак молочной железы

Белок Her2 в резистентных клетках к Тамоксифену стабилизирует MУС, позволяя ему продолжать функции, связанные с развитием рака в течение длительного времени. Молекулярный контур обратной связи, соединяющий MYС, HOXB7, Her2 потенциально предлагает множество различных целей для лечения тамоксифен-резистентных опухолей, говорит Sukumar, но развитие способов мешать MYС может быть сегодня наиболее полезной стратегией.

"Нацеленность терапии на белок MYС кажется потенциально самым мощным способом влиять на HOXB7 потому, что путей воздействия на HOXB7 очень много и поэтому невозможно одновременно создать лекарственный препарат, влияющий на все эти пути», - объясняет профессор онкологии Sukumar.

Исследовательская группа протестировала эту идею и смогла снизить уровень MYC в тамоксифен-резистентных клетках с помощью определенного ингибитора, что позволило клеткам снова начать реагировать на Тамоксифен. Sukumar и его коллеги также испытали два экспериментальных вещества, ингибиторов генов MYC в клеточных линиях рака молочной железы и обнаружили, что эти ингибиторы также уменьшили уровни Her2 и HOXB7. Исследователям также удалось существенно уменьшить имплантированные опухоли у мышей с помощью комбинации одного из ингибиторов и Герцептина.

Ведь "большое количество женщин на Тамоксифене в конце концов становятся устойчивыми, а наши результаты предполагают вывод, что гораздо лучше будет, если начать использовать ингибиторы MYC с самого начала лечения, чтобы предотвратить сопротивление Тамоксифену», - предполагает Sukumar. "Поступая так, вполне возможно, что мы сможем уничтожить все раковые клетки и значительно снизить вероятность рецидива из-за сопротивления Тамоксифену».

ингибитор MYC резистентность к Тамоксифену лечение рака молочной железы

Sukumar отмечает, что в настоящее время нет клинических испытаний с использованием любых препаратов или комбинации препаратов, подавляющих MYC. Поэтому пока путь MYС-HOXB7-Her2 может быть полезным в прогнозировании развития заболевания у больных раком молочной железы, получающих Тамоксифен. Когда команда ученых изучили результаты тестов на уровни HOXB7 у 1208 таких больных, они обнаружили, что пациенты, которые имели высокие уровни белка HOXB7, обладали в 1,3 раза более низкой общей выживаемости по сравнению с теми, кто имел низкие уровни этого белка. У пациентов с высоким уровнем HOXB7, а также MYC и Her2, эта связь была еще сильнее: пациенты с увеличенным уровнем всех трех белков обладали в 2,8 раза более плохую общую выживаемость.

Источник информации: http://medicalxpress.com