КЛЮЧЕВЫЕ ПРИЗНАКИ РАКА (инфографика)

Существуют шесть характерных, или ключевых для рака признаков (особенностей, способностей, черт), приобретаемых им в ходе многоступенчатого процесса опухолевого развития. Эти признаки служат основой для понимания всей сложности неопластического заболевания. Они включают в себя: поддержание пролиферативного сигналинга, избегание супрессии (угнетения) клеточного роста, сопротивление клеточной гибели, неограниченное деление («клеточное бессмертие»), индуцирование ангиогенеза (прорастания новых сосудов), активация инвазии (проникновения в окружающие ткани) и метастазирования. В основе этих признаков лежит нестабильность генома, которая создаёт генетическое разнообразие, ускоряющее их приобретение, а также воспаление, которое усиливает их проявления. В результате достигнутого за последнее десятилетие прогресса к этому списку были добавлены еще два новых признака – перепрограммирование энергетического метаболизма и избегание уничтожения со стороны иммунной системы. Наряду с опухолевыми клетками неоплазии демонстрируют другой аспект сложности: они содержат пул мобилизованных якобы нормальных клеток, способствующих приобретению отличительных черт путем формирования «опухолевого микроокружения». Признание повсеместной применимости этих концепций будет оказывать всё большее влияние на развитие новых стратегий в лечении рака у человека.

Эти иллюстрации включает в себя шесть ключевых признаков рака, предложенных в нашей предыдущей статье 2000 года. За прошедшую декаду мы были свидетелями значительного прогресса, который произошел в нашем понимание механизмов каждого из этих признаков.

Эта детальная интегрированная схема взаимодействий действует в нормальных клетках и перепрограммируется в опухолевых клетках для регуляции их ключевых особенностей. Отдельные подсхемы, отображенные здесь в областях, окрашенных в разные цвета, специализированы в управлении различными признаками. С одной стороны, это описание является упрощенным, так как налицо взаимовлияния между такими подсхемами. Кроме того, поскольку каждая опухолевая клетка подвергается действию сложного набора сигналов от их микроокружения, то каждая их этих подсхем связана с сигналами, исходящими из других клеток опухолевого микроокружения

Всё больше исследований демонстрируют, что, как минимум, ещё два дополнительных признака рака вовлечены в патогенез некоторых, а возможно и всех опухолей. Один из них участвует в способности модифицировать, или перепрограммировать, клеточный метаболизм в целях наиболее эффективной поддержки опухолевой прогрессии. Второй признак помогает опухолевым клеткам уходить от иммунного ответа, опосредованного, в частности, Т- и В-лимфоцитами, макрофагами и естественными киллерами. Поскольку ни одна из этих особенностей еще не была обобщена и полностью подтверждена, они утвердились в качестве «проявляющихся признаков». Помимо этого, две важные характеристики неоплазии облегчают приобретение основных и добавочных признаков. Геномная нестабильность и, как следствие, мутирование наделяют опухолевые клетки генетическими повреждениями, что ведёт к опухолевой прогрессии. Воспаление, опосредованное клетками врожденного иммунитета, предназначенное для борьбы с инфекцией и заживления ран, может привести к непреднамеренной поддержке их множественных ключевых признаков. Это проявляется в опухоль-стимулирующем эффекте воспаления, что широко признано на настоящее время.

(Сверху) Скопление различных клеточных типов составляет большинство солидных опухолей. Как паренхима, так и строма опухолей содержит разные клеточные типы и подтипы, которые вместе активируют опухолевые рост и прогрессию. Примечательно, что иммунные клетки воспаления, представленные в опухолях, могут включать в себя и стимулирующие, и уничтожающие опухоль подклассы.

(Снизу) Разнообразие микроокружений в опухолях. Множество стромальных клеток создают последовательность из различных видов опухолевых микроокружений, которые меняются в ходе инвазии опухолями здоровых тканей, а также при их прорастании и колонизации других тканей. Плотность, гистологическая организация и фенотипические особенности стромальных клеточных типов, а также внеклеточного матрикса (на заднем фоне), развиваются в ходе прогрессии, вследствие чего имеют место первичный, инвазивный и позже — метастатический рост. Нормальные клетки, лежащие по окружности первичных и метастатических участков, отображены лишь схематично; они, вероятно, влияют на характер различных видов неопластических микроокружений. (Не показаны предраковые этапы опухолегенеза, которые также имеют различные типы микроокружений.)

(Сверху) Совместная активность и формирование определенными типами клеток опухолевого микроокружения регулируются и поддерживаются перекрестными гетеротипическими сигнальными взаимодействиями, из которых здесь описаны лишь немногие.

(Снизу) Внутриклеточный сигнальный путь, отображенный на верхней панели, в пределах опухолевого микроокружения не статичен, а меняется в ходе опухолевой прогрессии в результате реципрокных сигнальных взаимодействий между опухолевыми клетками паренхимы и стромальными клетками, которые обеспечивают развитие всё более агрессивного фенотипа, лежащего в основе роста, инвазивности и метастазирования. Важно отметить, что склонность к образованию очагов метастазов может проявиться рано, на что влияет программа дифференцировки нормальной клетки-предшественницы или первоначальные очаги онкогенеза. Некоторые участки органа (иногда относимые к «плодородным почвам» (‘‘fertile soil’’) или «метастатическим нишам») могут быть особенно благоприятными для прорастания метастазов и колонизации некоторыми типами опухолевых клеток благодаря локальным особенностям, которые в равной степени присущи как здоровым тканям, так и индуцированным на расстоянии системными влияниями первичных опухолей. Опухолевые стволовые клетки могут быть по-разному вовлечены в некоторые (или даже во все) различные этапы первичного опухолегенеза и метастазирования.

Препараты, противодействующие каждому из приобретаемых признаков, необходимых для опухолевого роста и прогрессии, уже созданы и находятся на стадии клинических испытаний или, в некоторых случаях, уже применяются для лечения некоторых форм опухолей человека. Помимо этого, разрабатываются перспективные для лечения рака экспериментальные препараты, нацеленные на каждый из признаков и их проявления, которые отображены на Рисунке 3. Лекарства, перечисленные здесь, служат иллюстративными примерами; имеется огромное множество потенциальных препаратов с различными молекулярными мишенями и принципами действия, которые можно создать против большинства свойственных раку признаков.

ВЫВОДЫ И ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ

В этой работе мы постарались пересмотреть, улучшить и дополнить представления о ключевых признаках рака, что стало бы полезным каркасом для понимания сложной биологии рака.

Шесть принятых особенностей – признаков рака – выдержали испытание временем, являясь общими составляющими для большинства видов рака. Дальнейшее совершенствование этих ключевых организационных принципов, без сомнения, придёт в обозримом будущем, что ознаменует продолжение прогресса в их изучении в последнем десятилетии.

Заглядывая вперед, мы представляем себе значительные успехи в ходе последующего десятилетия в нашем понимании процессов инвазии и метастазирования. Также будет прояснена роль аэробного гликолиза в злокачественных образованиях, включая разрешение вопроса о том, является ли такое перепрограммирование метаболизма отдельным признаком, отдельным от такого важного, как длительно поддерживаемая пролиферация. Также неясно, абсолютно ли все опухоли должны «обмануть» систему иммунного надзора для своей прогрессии, или же лишь часть наиболее иммуногенных представителей; этот аспект тоже так или иначе будет исследован.

В настоящее время остальные области изучаются достаточно быстрыми темпами. В последние годы были детально описаны молекулярные механизмы, контролирующие транскрипцию посредством модификации хроматина; существуют сведения, согласно которым в конфигурации хроматина происходят специфические переключения в ходе приобретения некоторых отличительных признаков (Berdasco and Esteller, 2010). Функционально значимые эпигенетические нарушения, вероятно, свойственны не только опухолевым клеткам, но и измененным клеткам опухоль-ассоциированной стромы. На данный момент неясно, сможет ли освещение этих эпигенетических механизмов переменить наше общее представление о том, которые из отличительных признаков приобретаются или просто добавляют новую деталь к схеме регуляции, которая уже известным образом направляет их.

Подобным образом, открытие сотен различных регуляторных микроРНК уже оказало сильное влияние на наше понимание механизмов генетического контроля, действующих в норме и при патологии. Сейчас описаны дюжины молекул микроРНК в различных опухолевых фенотипах (Garzon et al., 2010), и пока это лишь малая часть реальной сложности, так как известно, что в наших клетках функционируют сотни микроРНК, нарушенная экспрессия которых в разных формах рака остаётся под завесами тайны. И снова, мы не знаем, сможет ли прогресс в будущем изменить наше представление о патогенетических механизмах рака или же добавить какие-то детали к общей картине сложных регуляторных схем, которые уже описаны.

Подводя итог – диаграммы гетеротипических взаимодействий между множеством разных клеточных типов, которые собираются и вместе образуют различные формы и прогрессивно малигнизирующиеся стадии рака, в настоящее время неполны. В следующее десятилетие, мы предполагаем, что сигнальная схема, описывающая взаимодействие между различными клетками в составе опухолей, будет прочерчена в более детализированной и ясной форме, по сравнению с нашими настоящими знаниями. И, как и раньше (Hanahan and Weinberg, 2000), мы продолжаем смотреть на исследования рака как на крайне логичную науку, в которой мириады фенотипических сложностей – это проявления малой части лежащих в их основе ключевых организационных принципов.

Источники информации:

www.cell.com

http://medach.pro