Пн
21
дек
2015
НАТУРАЛЬНЫЕ ПРОДУКТЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ АНГИОГЕНЕЗ (РОСТ КРОВЕНОСНЫХ СОСУДОВ)
Подход к лечению онкологического больного, как пишут авторы исследования об ангиогенезе, должен состоять из различных препаратов или методов, способных подавлять опухоль по нескольким биохимическим и физиологическим путям. Ангиогенез (рост кровеносных сосудов) является ключевым процессов в развитии раковой опухоли. Как оказалось многие продукты питания, которые ингибируют (подавляют) рост кровеносных сосудов (ангиогенез) обладают и другими противоопухолевыми свойствами.
Ученые из Онкологического центра Университета Макмастер (Канада) решили объединить уже известные данные о возможностях натуральных веществ против роста злокачественной опухоли. В своей работе исследователи сосредоточили внимание на продукты с высокой анти-ангиогенной активностью, но не были упущены и вещества, способные подавлять рост опухоли и метастазирования и другими способами.
В научной работе были рассмотрены следующие противораковые направления:
- блокирование рецепторов эпидермального фактора роста
- подавление гипер-экспрессии гена HER2/neu
- подавление гипер-экспрессии энзима cyclooxygenase-2 (Циклооксигеназы-2, ЦОГ-2)
- блокирование фактора транскрипции kappa-B (NF-kB)
- подавление protein kinases
- снижение уровня белка Bcl-2
- пути коагуляции (свертываемости крови)
Исследователи констатировали,что использование природных веществ должно происходить в синергических комбинациях из-за разных эффектов их воздействия. Ученые считаю, что использование только одного лекарственного вещества не имеет продолжительной перспективы подавления опухоли из-за сильной изменчивости раковых клеток.
Были выявлены следующие природные вещества с прямой и непрямой анти-ангиогенной активностью:
Алоэ барбаденсис (алоэ вера, экстракты листьев и мякоти)
Анжелика sinensis (водные экстракты)
Артемезия однолетняя (артемизинин)
Камелия китайская (эпигаллокатехин)
Chrysobalanus icaco (метаноловый экстракт)
Куркума Лонга (куркумин)
Dysoxylum binectariferum (flavopiridol)
Изофлавоноид magnoliae (magnosalin)
Ганодерма (тритерпеноиды)
Гинкго билоба (ginkgolide Б)
Солодка голая (изоликвиритигенин,; глабридин)
Гибискус sabdariffa л. (protocatechuic кислота)
Ливистона китайская (водный экстракт из семян)
Ромашка аптечная (флавоноиды: апигенин, фисетина)
Ocimum святой (калнозолс, урсоловая кислота)
Омега-3 жирные кислоты (эйкозапентаеновая кислота, докозагексаеновая кислота)
Магнолия Сибирская (honokiol)
Женьшень (сапонины: 20(R)- и 20(С)-гинсенозид-Лд3)
Polypodium leucotomos (difur)
Пориа кокос (1-3-α-д-глюкан)
Фаллопия (ресвератрол)
Проантоцианидин
Кверцетин
rabdosia rubescens Гора (ponicidin и oridonin)
Розмарин обыкновенный (калнозолс и урсоловая кислоты)
Шлемник Байкальский (байкалин и baicalein)
Расторопша пятнистая (силимарин)
Изофлавоны сои (генистеин, даидзеин)
Пижма девичья л. (партенолида)
Коры муравьиного дерева avellanedae (β-lapachone)
brevifolia (taxoids)
Омела белая (лектины)
Имбирь лекарственный (6-джинджерол)
Циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) антагонисты
Селен
Говяжьи хрящи
Акулий хрящ (водорастворимый экстракт АЕ-941)
Squalus acanthias (акулы печени: squalamine)
Витамин D
К природным компонентам, препятствующих выработке и активности Циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ученые отнесли:
Имбирь
Алоэ вера
Эпигаллокатехин-3 галлат/зеленый чай
Ресвератрол
Лакрица
Чеснок
Китайский шлемник
Черника
Проантоцианидины экстракта виноградных косточек
Женьшень
Расторопша
Рыбий жир: Омега-3 жирные кислоты (эйкозапентаеновая кислота, докозагексаеновая кислота)
Экстракт новозеландского зеленогубчатого моллюска
Антиоксиданты (витамины А, С, Е, каротиноиды, флавоноиды, коэнзим Q10, Н-ацетилцистеин, липоевая кислота)
Босвелия
Бромелайн
Куркумин
Кверцетин
Были выделены и травы, и их производные, которые специфически ингибируют фактор роста эндотелия сосудов и имеют прямое действие в отношении ангиогенеза:
Артемезия однолетняя (Китайская полынь)
Омела белая (омела Европейская)
Куркума Лонга (куркума)
Камелия китайская (зеленый чай)
Экстракт косточек винограда (экстракт виноградных косточек)
Ангелика китайская (дягиль лекарственный)
brevifolia (тихоокеанский)
Шлемник Байкальский (шлемник китайский)
Фаллопия (Японский горец)
Расторопша пятнистая (молочный чертополох)
Почки Магнолии
ИССЛЕДОВАНИЕ (перевод автоматический без адаптации)
Авторы: Онкологический центр Университета Макмастер (Канада)
Дата: 2006
Источник: www.ncbi.nlm.nih.gov
1. Введение
Для прогресса, раки требуют источника питания и кислорода. Опухоли, которые перерастают их снабжение кислородом не образуют массы превышает 1-2 мм без развития центрального некроза. Новообразования являются генетически пластичные и часто приспосабливаются путем включения генов, которые повышают их способность к инвазии и метастазированию. Важной частью этого процесса является индукция местных мелких кровеносных сосудов, термин “ангиогенез” 1,2.
Опухоли не растут прогрессивно, если они вызывают приток крови из окружающей стромы. Раки, что отсутствие ангиогенеза оставаться в состоянии покоя. Быстрого логарифмического роста следует за приобретением кровоснабжения. Опухоль ангиогенный переключатель вроде бы активируется, когда баланс смещается от ангиогенные ингибиторы ангиогенных стимуляторов.
Процесс неоваскуляризации тонко контролируется в нормальных тканей с помощью последовательности эндогенных полипептидов, которые выделяются во время роста, исцеления и обновлению тканей (Таблица I). Новообразования способны синтезировать или индуцировать некоторые из этих полипептидов, действие, которое частично достигается за счет секреции сосудистого эндотелиального фактора роста (сэфр) и angiopoietins (апны). Гипоксия стимулирует эти пептиды; в результате прорастания эндотелиальных шнуры. Это проращивание создает обильное, но незрелых сетей тонких эндотелиальных деревьями каналы, необходимые для оксигенации опухоли. Хотя эти сети прогрессивного роста опухоли, они менее эффективны, чем сосуды нормальных тканей. На апн- ы набирать перицитов и начать моделирование стенки резервуара до более зрелых форм. Опухоли часто секретируют относительный избыток фрэс , что результаты в дезорганизованной и дырявых сосудов, что вызывает местное кровотечение и отек.
Анти-ангиогенной терапии это теоретическое притяжения: она может быть менее восприимчивыми к развитию устойчивости к лечению, потому что она обращена к строме, а не genomically нестабильных опухолевых клеток. Джуда Фолкман и его коллеги были первыми, кто предложил через ингибирование опухолевой сосудистой сети образования в качестве противоопухолевой терапии 3. Их предложение привело к разработке и клинических испытаниях более 20 препаратов из групп, ингибирующих различные этапы ангиогенеза.
Недавно, таргетной терапии с помощью моноклональных антител, которые антагонизируют образование новых кровеносных сосудов были разработаны. Одним из примеров является бевацизумаб (Авастин: была создана, Сан-Франциско, Калифорния, США). Бевацизумаб представляет собой генно-инженерные гуманизированные моноклональные антитела иммуноглобулина G, который блокирует содержание vegf рецептора в эндотелиальных клетках, тем самым перекрывает кровоснабжение опухоли. При использовании в сочетании с химиотерапией, бевацизумаб было показано продлить жизнь на несколько месяцев для некоторых метастатического колоректального рака у пациентов 4. Предварительные доказательств, что добавление бевацизумаба к паклитаксел и карбоплатин может улучшить выживаемость по 2 месяца для некурящих плоскоклеточного рака легких пациентов. Хотя бевацизумаб увеличивает выживаемость у отдельных больных, увеличивает риск неблагоприятных последствий, в том числе лейкопения, диарея и артериальная гипертензия. Использование бевацизумаба также связано с серьезными рисками тромбоза (в результате инсульта и инфаркта миокарда), фатальных кровотечений (например, желудочно-кишечное кровотечение или кровохарканье), и висцеральная перфорация 5.
Анти-ангиогенной терапии могут быть также в сочетании с лучевой терапии для улучшения локального контроля опухолей и снизить риск развития метастазов. Во время прохождения курса лучевой терапии, некоторых опухолей увеличить их ангиогенной активности 6. Комбинированного лечения с Анти-ангиогенеза соединений индуцирует обычного микрососудистого русла в опухоли сосудов неорганизованно. В ходе анти-ангиогенного лечения, критическое время возникает, когда фрэс:апн соотношение приблизительно соответствует нормальному. В тот момент, перициты набираются, сосудистой базальной мембраны принимает тоньше и морфологии опухоли оксигенации временно увеличивается. Это благоприятное время для применения ионизирующего излучения, поскольку такое излучение является преимущественно смертельным для тиражирования и хорошо насыщенной кислородом клеток. Сочетание анти-ангиогенный агент и лучевой терапии является оптимально эффективным, если это "окно возможностей" эксплуатируется 7–9.
Пока что факты говорят о том, что один анти-ангиогенные агенты обладают ограниченной эффективностью. Природные оздоровительные продукты содержат целый ряд сложных органических веществ, которые могут иметь синергетический деятельности. Они могут ингибировать ангиогенез путем взаимодействия с несколькими путями и действуя другими способами, которые могут повлиять на ячейки сигнализации, по пути апоптоза, и взаимодействие раковых клеток с иммунной системой. Некоторые анти-ангиогенные агенты также обладают антикоагуляционной активности, что также может быть связано с уменьшением метастаз. Гепарин является хорошо известным примером терапии с обоих антикоагулянтов и анти-ангиогенные деятельности.
Вместо того, чтобы развивать несколько моноклональных антител к цели с нескольких пептидов и их рецепторов, альтернативный подход может заключаться в том, чтобы оценить некоторые фитохимические и животного происхождения химических веществ, которые влияют сразу на несколько путей. Наука фармакогнозия оценивает природные лекарства, изготовленные из трав или фитопрепаратов. Минимальных клинических исследований были проведены для оценки использования натуральных препаратов в качестве адъювантной терапии с традиционным лечением с использованием цитостатических препаратов и лучевой терапии. Формальные исследования необходимы по срокам введения натуральных продуктов для здоровья с противораковой терапии. Как отмечалось в предыдущих обсуждениях администрации лучевой терапии с Анти-ангиогенного лечения, сроки могут быть критичны. Анти-ангиогенные натуральных продуктов для здоровья могут быть наиболее эффективны в качестве поддерживающей терапии, которая препятствует рецидива рака после цитотоксического лечения. Опухоли человека могут оставаться в состоянии покоя в течение многих лет из-за баланса между клеточной пролиферации и апоптоза.
2. ЧТО ТАКОЕ АНГИОГЕНЕЗ?
Нормальный ангиогенез регулируется образование новых кровеносных сосудов из уже существующих. Она лежит в основе ряда физиологических процессов, таких как эмбриональное развитие, формирование плаценты, и заживление ран. Это хороший пример того, как опухоль можно взять под контроль нормальных процессов и дерегулирование их в свою пользу.
В нормальное и упорядоченное формирование новых кровеносных сосудов, эндотелиальные клетки получают стимулирующего сигнала от angiokinins и выделяют специфические ферменты, такие как матриксная металлопротеиназа (ммп) и heparinase, что в результате распада внеклеточного матрикса (вкм). В плотных контактов между эндотелиальными клетками нарушается. Эндотелиальные клетки могут затем проект через вновь созданные места и организовать в свежей капиллярной трубки, которые растут в сторону источника кровоснабжения10,11.
Индукция новых кровеносных сосудов обеспечивает опухолей с преимуществом в борьбе за выживание. Выживание и рост клеток зависит от адекватного поступления кислорода и питательных веществ и удаления токсичных продуктов. Кислород может диффундировать из капилляров в радиальном направлении для всего 150-200 мкм. Когда расстояния превышают этот максимум, гибель клеток образом. Таким образом, распространение опухолевых масс более 1 мм в диаметре зависит от развития нового кровоснабжение—ангиогенез 12–14.
Увеличение плотности сосудистой сети опухоли повышает вероятность того, что опухоль будет давать метастазы. Как правило, повышенной микрососудистой плотности (“ангиогенез " индекс”) является важным показателем плохого прогноза. Ангиогенез играет центральную роль в прогрессировании большинства солидных опухолей, в том числе мочевого пузыря, мозга, молочной железы, шейки матки, толстой кишки, легких и простаты. Повышенная плотность сосудов была обнаружена в костном мозге больных острым миелоидным лейкозом и миеломой15–24.
Раковые клетки начинают стимулировать ангиогенез на довольно ранних стадиях развития опухоли. Ангиогенез характеризуется онкогена-Приводимый в опухоли экспрессии про-ангиогенных факторов (Таблица I).
Образование новых сосудов происходит в последовательных шагов. Эндотелиальные клетки должны размножаться, мигрировать и проникать в строму узла и блока ecm. Эндотелиальные клетки также должны пройти морфогенеза. Процесс ангиогенеза состоит из активации и резолюции фаз. Активация требует первоначальной деградации базальной мембраны, с последующим эндотелиальных клеток к миграции, инвазии в окружающие есм, эндотелиальной клеточной пролиферации, и просвет капилляра образования. В резолюции, микроциркуляторном русле созревает и стабилизируется с помощью корпуса судна по перициты, ингибирование эндотелиальной пролиферации, восстановление базальной мембраны и формирование щелевых контактов.
Сосудистого русла многих солидных опухолей не идентична нормальной ткани 25. Постановление фазы, часто является неполной в опухоли, в результате чего в опухолевых микрососудов, которые крайне нерегулярно и извилист и, что лишь частично выстланные эндотелием и базальной мембраны. Артериовенозные шунты и слепые концы являются общими.
Провал резолюции может быть следствием стойких сверхэкспрессия апн-2 в опухоль-ассоциированных сосудистого русла. Различия наблюдаются в клеточном составе и проницаемости, в сосуд стабильности, и в регуляции роста. Баланс между факторами, которые стимулируют роста новых кровеносных сосудов и те, которые подавляют его определяет, сосудистой плотности. Ингибирующее влияние преобладает в нормальных тканях; в опухоли, многие опухолевые клетки переключаться с ангиогенез-ингибирующее ангиогенез к-стимулирующий фенотип. Этот коммутатор совпадает с потерей дикого типа аллель TP53 Гена-супрессора опухоли и связан с сокращением производства тромбоспондин-1 (тсп-1), регулятор ангиогенеза в фибробластах 26–31.
Продукция сэфр считается необходимым для наиболее рака миграции клеток и ангиогенеза. Высокое содержание vegf уровень экспрессии связан с плохой исход в широком спектре злокачественных новообразований. Экспрессия сэфр мессенджер рнк upregulated по многих онкогенов (в том числе Н-ран и K-РАН, в src, TP53, и C-Чжун) и факторов роста, включая эпидермальный фактор роста, трансформирующие факторы роста альфа и бета, инсулиноподобный фактор роста–1 и тромбоцитарный фактор роста 32–38. В таблице II приведены некоторые рак-связанные гены вовлеченные в ангиогенез.
3. НА АНГИОГЕННЫЕ–МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПУТИ КАК МИШЕНЬ ДЛЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ
Процесс метастазирования рака состоит из ряда взаимосвязанных последовательных шагов. Каждый шаг ограничения скорости и могут быть мишенью для терапии. Исход процесса зависит как от характерных свойств опухолевых клеток и реакции хозяина. Баланс этих взаимодействий опухоли и колеблется от одного пациента к другому. Таковы основные шаги 39–41 в формирование метастаз:
- Трансформация нормальных клеток в опухолевые клетки, с последующим ростом. Изначально зависит от питательных веществ, поставляемых путем простой диффузии.
- Обширной васкуляризации (ангиогенез). Васкуляризация должно возникнуть, если опухоль масса превышают 1 мм в диаметре. Производство и секреция про-ангиогенных факторов опухолевыми клетками и клеток хозяина играет важную роль в формировании капиллярной сети от окружающей ткани хозяина.
- Местные вторжения. Опухолевые клетки используют несколько механизмов для вторжения в хост стромы. Тонкостенные венулы, артериолы фрагментирован, и лимфатические каналы предлагают небольшое сопротивление пенетрации и обеспечить наиболее распространенными путями проникновения опухолевых клеток в циркуляции.
- Отряд и эмболизация. Одиночные клетки или скопления оторваться. Большинство циркулирующих опухолевых клеток быстро разрушаются. Те, что выжить должны арестовать в капиллярной кровати в отдаленные органы, придерживаясь либо капиллярные эндотелиальные клетки или на оголенный субэндотелиальных базальной мембраны.
- Кровоподтек на новый хост органа или ткани.
- Распространения в пределах органа или ткани нового хозяина. Продолжить рост за 1-мм в диаметре, в micrometastasis должны разработать сосудистой сети и избежать разрушения узла обороны. Клетки затем могут продолжать вторгаться кровеносных сосудов, введите тираж и производим дополнительные метастазы.
Рост многих видов рака связан с отсутствием эндогенных ингибиторов ангиогенеза—например, интерферон бета (инф- β). Мощным ингибитором ангиогенеза, инфβ блокирует интерлейкин-8 (ил-8), основного фактора роста фибробластов (бфрф) и коллагеназы типа v в, которые всех мощных ангиогенных факторов, что помощь развития опухоли и инвазивности.
Васкулярный эндотелиальный фактор роста стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток и индуцирует активность плазминогена и экспрессию металлопротеиназы. В нескольких животных моделях, избыточная экспрессия фрэс в опухоли клеток, усиливает рост опухолей и метастазирование путем стимуляции васкуляризации 12,42–49.
Некоторые цитотоксические химиотерапевтические препараты используются при меньших, чем обычно дозах, с целью ингибирования ангиогенеза и минимизации токсичности 50,51. Эта стратегия может дать разрешение на поздних стадиях рака больные, чтобы сохранить лучшее качество жизни. Это низкие дозы терапии называется “метрономная дозирования” 52–54.
В метрономная модель традиционной цитотоксической химиотерапии свидетельствует о том, что преимущества могут также приобретаться в администрацию комбинации фитохимических соединений, которые взаимодействуют с многоэтапный процесс ангиогенеза 55. Другими словами, таргетинг сосудистого эндотелия с непрерывной низкодозированной терапии noncytotoxic могут поддерживать контроль опухоли без чрезмерной токсичности. Потенциальная роль таких терапий для увеличения общей выживаемости (но не обязательно безрецидивная выживаемость) и для поддержания качества жизни требует оценки в будущих клинических испытаниях.
3.1 роль опухолевого Микроокружения в качестве посредника в ответ на Анти-ангиогенной терапии
Каждой отдельной опухоли может отображать различные ангиогенный фенотип поскольку экспрессия ангиогенных факторов в опухоли контролируется как за счет внутренних факторов в опухолевой клетке и под влиянием микроокружения узла 56. Микросреды может влиять на экспрессию генов в опухолях, растущих на различных объектах. В клетках опухоли сами могут изменять фенотип эндотелиальных клеток. Различные сайты метастазирования может выражать различные комбинации факторов ангиогенеза и эндотелиальной клетки плазмоциты 57. Взаимодействие между полипептидной ангиогенные факторы производства являются опухоли комплекс, функционирующий в динамическом, взаимные моды с других факторов, присутствующих в микроокружении опухоли. Таким образом, цитокин-целевое анти-ангиогенной терапии или моноклональные антитела против ангиогенные факторы роста должна учитывать не только ангиогенных факторов, высвобождаемых клетками опухолей, а также вклад в опухоли микроокружения в опухоли ангиогенез.
Эффективность антиангиогенных соединений варьируется от одной опухоли в другой. Более конкретные вмешательства является один домен ангиогенные пути, тем менее вероятно благоприятное уменьшение роста опухоли должно произойти, потому что альтернативных путей может компенсировать. Если ангиогенной активности опухоли инициируется в основном только один или два фактора, затем блокирует активность одного фактора может быть достаточно для ингибирования роста опухоли. Например, экспрессия сэфр и рецепторов эпидермального фактора роста (рэфр) коррелирует с метастатическим характеристик человеческого рака толстой кишки, так и таргетинг на vegf или скф может быть полезным 58. Однако, если ряд факторов, опосредующих ангиогенной активности в конкретной опухоли, альтернативой стратегии вмешательства требуется.
Природные оздоровительные продукты содержат коктейль из биологических веществ, которые действуют на несколько путей, инициировать и поддерживать ангиогенез опухоли. Кроме того, мы выдвигаем гипотезу, что ангиогенез в опухоли микроокружения могут быть более чувствительны к коктейль из натуральных продуктов для здоровья вводят непрерывно в относительно низких дозах, чем для одного агента фармацевтических соединений интермиттирующем приеме в более высоких дозах. В целом, по сравнению с нормальными тканями, опухолей содержат весьма незрелых кровеносных сосудов, которые могут быть сравнительно более чувствительны к анти-ангиогенной терапии, что позволяет получить терапевтический 59,60.
3.2 скрининг трав для Анти-ангиогенной активности
Одним из первых анти-ангиогенные агенты, чтобы быть изолированными был фитохимических. В 1990 году, Ingber и соавт. сообщил о анти-ангиогенные свойства fumagillin, секретируемый антибиотик гриба гриба aspergillus fumigatus 61. Изысканный fumagillin производит избыточной токсичности, так и аналоги fumagillin были впоследствии синтезированы.
Различные пробы применяются для экрана натуральных продуктов для здоровья, для анти-ангиогенной активностью 51,62,63. Тесты, используемые для скрининга кратко обсуждаются в следующих нескольких подразделах.
3.2.1 В Пробирке Анализов
Способность поддерживать эндотелиальных клеток в культуре позволило изучение эндотелиальной клеточной пролиферации, миграции и функции. Например, анти-ангиогенной активности может быть оценена путем определения способность вещества ингибировать миграцию эндотелиальных клеток через Бойден палаты. На говядину аорты эндотелиальных клеток пробирного является устоявшейся системы.
В пробирке тесты относительно недороги и дают более быстрые результаты. Однако обнаружена способность ингибировать эндотелиальной клеточной пролиферации, миграции и формированию канальцев в пробирке не может предсказать, в естественных условиях реакции. В пробиркеанализов, экспресс-метод для первоначального скрининга большого числа агентов. Окончательные выводы не могут основываться на ин витро анализы в покое.
3.2.2 в естественных условиях анализы
В естественных условиях биологические анализы являются более специфичными для выявления анти-ангиогенной активностью. Цыпленок эмбриона хорионаллантоисной мембраны модель экстра-эмбриональные мембраны, который обычно используется для изучения агентов, влияющих на ангиогенез. Ангиогенный ответ в виде увеличения плотности сосудов вокруг имплантата происходит 72-96 часов после стимуляции с ангиогенные соединения. В ангиостатическим соединение наведут сосудов вокруг имплантата становятся менее плотными и даже исчезать. Другие системы включают в себя животных роговицы имплантация, диск ангиогенеза, Матригель (Бектон–Дикинсон, Маунтин-вью (Калифорния, США) систем, и модели опухолевых ксенотрансплантатов.
В естественных условиях анализы дают более полную физиологическая оценка ангиогенеза, но более трудоемко и дорого.
3.3 критерии для Анти-ангиогенной активности
Степень анти-ангиогенные деятельности является дозозависимым. Большинство химиотерапевтических препаратов обладает анти-ангиогенной активностью при приеме внутрь в высоких дозах. Клиницисты заинтересованы прежде всего в соединения, которые, при введении в низких дозах, в частности, взаимодействовать и противодействовать этапы ангиогенеза. Эти агенты могут иметь относительно низкую токсичность при низких дозах и могут проявлять больший терапевтический выигрыш.
Большинства традиционных химиотерапевтических препаратов имеют некоторую степень анти-ангиогенной активности как следствие их цитотоксическую активность. Идеал Ботанический производных будет специально злить новый формированию сосудов в опухоли без значительной токсичности для нормальных тканей и без серьезных побочных реакций. Идеальный агент бы также ингибировать пролиферацию клеток опухоли через других физиологических путей, таких как внутриклеточные сигнальные пути.
Несколько уровней анти-ангиогенной активности может потребоваться, чтобы преодолеть развитие устойчивости опухоль-ассоциированной эндотелиальной клетки. Факторы выживания—такими, как повышенная секреция сэфр и бфрф опухолью клеток—активация внутриклеточных путей, которые предотвращают апоптоз в опухоль-ассоциированных эндотелиальных клеток.
Максимальная анти-ангиогенной активностью, как правило, требует длительного воздействия низких концентрациях активного агента. Этот подход контрастирует с концепцией управляющей максимально переносимых доз цитостатических препаратов, чтобы максимизировать опухоли-клетки убить. В некоторых докладах подтвердили полезность объединения низкая, частые дозы химиотерапии с агентом, который специально нацелен на эндотелиальные клетки отсек 52,53. Факты говорят о том, что анти-ангиогенные график может быть более эффективным, чем использование высоких доз цитостатических препаратов в одиночку. Мы предполагаем, что одновременное планирование анти-ангиогенные растительных компонентов с низким, частые дозы цитотоксической терапии может иметь биологические преимущества, что может повысить терапевтический выигрыш.
4. НАТУРАЛЬНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ЗДОРОВЬЯ, КОТОРЫЕ ИНГИБИРУЮТ АНГИОГЕНЕЗ
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы экран трав, которые могут быть полезны анти-ангиогенной терапии. В таблицах III и andIVIV в список натуральных продуктов для здоровья с Анти-ангиогенной активностью, и в таблице V списки трав и их производных, которые ингибируютфрэс 55. Мастер-травник может посоветовать потенциальным лечение травами основано на вековой традиционных наблюдений и продвинутых традиционных медицинских системах, таких как традиционная Китайская Медицина. Это будет крайне необходимо разработать новую модель современной фармакологии на основе традиционных фармакогнозии.
Наш развивающихся знаний о биологии рака говорит о том, что введение цитостатических лекарственной терапии в очень высоких дозах не всегда уместно. Новый подход к администрированию снижение дозы синергетический органических химических веществ. Эти комплексы уже существуют в бесчисленных растительных компонентов. Новые лабораторные методики позволяют более конкретных анализов деятельности, стимулирующей поддержание обеспечения качества и согласованности между партиями растительных препаратов. Такие стандарты качества позволят достоверные клинические испытания анти-ангиогенные натуральных продуктов для здоровья, чтобы быть инициатором. В то же время, важность целостного подхода к управлению пациент с раком не следует преуменьшать. Анти-ангиогенной терапии-лишь малая часть комплексной программы управления. Внимание общее состояние здоровья пациента и возможность иммунную реакцию тонкие факторы, которые могут стать более важными в, чтобы склонить чашу весов в сторону борьбы против рака.
4.1 травы и Фитокомпоненты
4.1.1 артемезия однолетняя (Китайская полынь)
Артемизин-активный компонент, извлеченный из растения артемезия однолетняя. Артемизинин был использован клинически в качестве противомалярийных препарата 65. Совсем недавно было показано, что цитотоксические раковых клеток путем индукции апоптоза 66.
Введения артесуната-это полусинтетические производные артемизинина. Введения артесуната была испытана в лабораторных условиях в пупочной вены человека эндотелиальных клеток (huvec) модель ангиогенеза и было показано, значительно ингибируют ангиогенез в доза-зависимой манере, 67. Ингибирование пролиферации huvecs был больше, чем при использовании раковых клеток, фибробластов клетки, и клетки эндометрия человека. Эти выводы указывают на то, что анти-ангиогенные активность введения артесуната превышает его цитотоксичности.
Анти-ангиогенный эффект артемизинина в естественных условиях оценивали с использованием трансплантированных человеческих яичников (хо-891) клеток в мышей Nude. Иммуногистохимическое окрашивание на антиген CD31 микрососудов, сэфри сэфр - рецепторов (КДР, которая ранее называлась FLK1) была выполнена. В обработанных мышей, опухоль уменьшилась и плотность микрососудов была снижена без какого-либо отравления животных-хозяев. Артемизинин также понижено содержание vegf экспрессия опухолевыми клетками и КДРэкспрессия эндотелиальными клетками. Артемизинин также обладает противоопухолевой активностью через другие пути. Он ингибирует активацию ядерного фактора каппа-Б (нф-κб), важный активатор белка в развитии рака и прогрессии 68.
4.1.2 омела белая (Омела Европейская)
Омела белая также известен как Iscador (Веледа, Палисейдс, Нью-Йорк, США). Его часто используют в качестве противоопухолевого агента в антропософской и гомеопатической медицины. Лабораторные исследования показывают, что анти-ангиогенные отрицательная регуляция ангиогенеза; оно также индуцирует апоптоз раковых клеток 69,70. В мышиной модели, метастазы в легких были снижены, и выживаемость была увеличена 71. Клинические испытания на людях показали увеличение выживаемости при различных типах рака, но исследования был плохо контролируемым и не окончательные выводы могут быть сделаны и в72. Строго контролируемых клинических исследований в. альбом производные в комбинации с другими противораковыми терапиями являются обоснованными.
4.1.3 куркума Лонга (Куркумин)
Куркумин является наиболее активным curcuminoid в куркума. Он взаимодействует с раковыми клетками на различных уровнях и может увеличить tumoricidal эффективность цитотоксической химиотерапией и радиотерапией 73–75. Его анти-инвазивных эффекты частично опосредуются отрицательная регуляция матричных металлопротеиназ-2 (MMP2) и усиление активности тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1 (TIMP1) 76. Эти ферменты участвуют в регуляции инвазии опухолевых клеток.
Куркумин ингибирует транскрипцию двух основных факторов ангиогенеза, фрэс и бфрф 77. Он взаимодействует с сэфри оксида азота–опосредованного ангиогенеза в опухоли, 78,79. Повышенные уровни оксида азота коррелирует с ростом опухоли. Куркумин уменьшает генерацию оксида азота в эндотелиальных клетках. На мембраносвязанных ферментов CD13 (аминопептидазы N) - это находящиеся в кровеносных сосудах, перенесших активный ангиогенез. Куркумин связывается CD13 и блокирует его активность, тем самым ингибируя ангиогенез и инвазия опухолевыми клетками 80,81. Производные куркумина могут быть разработаны для целевых CD13, обеспечивая новый подход к снижению опухолевого ангиогенеза 82,83.
Куркумин также подавляет экспрессию СЭФР и MMP9 генов, связанных с ангиогенезом. Demethoxycurcumin является структурным аналогом изолированных куркумин из куркумы ароматика. Он специфически ингибирует экспрессию MMP9 84. Куркумин может препятствовать деятельности как MMP2 и MMP9, на основе ангиогенный переключатель, тем самым снижая деградацию вкм 85. Он также препятствует освобождению ангиогенные факторы, которые хранятся в сэд. Он блокирует рецепторы фактора роста, таких как скф и фрэс рецепторов и внутриклеточных сигнальных киназ тирозина. Эта ячейка сигнализации может способствовать дальнейшему ангиогенез посредством активации генов, что повышает уровень циклооксигеназы-2 (цог-2), фрэс, ил-8, и ммпы86–88.
Фазу я исследования куркумин не нашел никаких связанных с лечением токсичности в дозах до 8000 мг в день. За 8000 мг ежедневно, громоздкие объем препарата была неприемлемой для пациентов. Сывороточной концентрации куркумина обычно пика в 1-2 часа после перорального приема куркумина, и постепенно снижались в течение 12 часов 89. Исследование показало, что куркумин может предотвратить прогрессирование рака. Производные куркумина, таких как медные хелаты куркуминоиды, могут иметь повышенную противоопухолевая активность" 83.
4.1.4 Шлемника Байкальского (Шлемника китайского)
Байкалин и baicalein основные производные китайский шлемник трава. Они являются мощными анти-ангиогенных соединений, которые снижают фрэс, бфрф, 12-липоксигеназы активности и ммп 90,91. Шлемника Байкальского - одна из трав, найденных в пк-спес, комплекс китайских трав, которые клинически не активен в отношении распространенного рака предстательной железы 92–94.
4.1.5 Проантоцианидина и Ресвератрол (экстракт виноградных косточек)
Ресвератрол-это фитоалексин, который содержится в винограде и вине. Он обладает анти-ангиогенной активности свидетельствует его способность ингибировать деление в huvecS и снизить литическая активностьммп-2 95. Ресвератрол ингибирует на vegf-индуцированный ангиогенез в результате разрушения активных форм кислорода–зависимых в src киназы активации и последующих ве-кадгерина фосфорилирование тирозина 96,97. Ресвератрол подавляет рост глиом у крыс путем подавления ангиогенеза 98.
Съедобные ягоды содержат высокие концентрации проантоцианидина. Последний ингибируетфрэс выражение индуцированного фактора некроза опухоли Альфа (фноα). Кормление проантоцианидинов мышам опухолевых ксенотрансплантатов с уменьшенным фрэс секреции, что привело к уменьшению внутриопухолевые микроциркуляторного русла 99–101. С другой стороны, одно исследование показало, что экстракт виноградных косточек может активируют оксидант-индуцированного ангиогенеза выражение, предполагая, что проантоцианидина может индуцировать ангиогенез как часть нормального заживления тканей 102.
4.1.6 Магнолия лекарственная (китайской магнолии)
Конусы семени китайской магнолии содержат вещества, которые ингибируют рост новых кровеносных сосудов. Honokiol является активным ингредиентом. Это может частично снизить ангиогенез посредством регулирования тромбоцитарный фактор роста эндотелиальных клеток и трансформирующий фактор роста бета (тфрβ) выражение. Он также ингибирует синтез оксида азота и фноα выражение 103,104. В экспериментах на животных, honokiol подавляли пролиферацию эндотелиальных клеток в кровеносном сосуде больше, чем в другие типы клеток, и тем самым сокращению роста опухоли105,106.
4.1.7 Расторопша пятнистая (молочный чертополох)
Силибинин и силимарин являются полифенольные флавоноиды, изолированных из плодов или семян расторопши пятнистой. В лаборатории, силимарин демонстрирует сильную активность против различных опухолей отрицательная регуляция фрэс и скф 107,108. Силимарин подавляет фрэс при использовании в качестве единственного агента против человеческого рака яичников 109.
4.1.8 Камелия китайская (зеленый чай)
Чай содержит полифенолы и катехины, главным образом, эпигаллокатехин-3 галлат (эгкг) 110. Эти составляющие ингибирует пролиферацию компании MDA-MB231 клетки рака молочной железы и huvecs 111 и, в исследования на грызунах, также подавляется рост ксенотрансплантатов рака молочной железы и снижение плотности опухолевых сосудов 112. Эта деятельность была связана с уменьшением фрэс, регулируется на уровне транскрипции. Кроме того, эгкг подавляет протеинкиназы с (ркс), другой фрэс транскрипционный модулятор.
Подавление фрэс транскрипции является одним из молекулярных механизмов, вовлеченных в анти-ангиогенные эффекты зеленого чая, что может способствовать ее потенциального использования для лечения рака 113,114. Эпигаллокатехин-3 галлат может назначаться в качестве порошкового экстракта зеленого чая. Соответствующая доза была экстраполирована из анти-ангиогенной активности грызунов в экспериментах115 , а также от фазы я учиться у человека 116. Дозе 1,0 г/м2 три раза в день [эквивалентно 7-8 японские чашки (120 мл)] рекомендована. На практике, снижение общей суточной дозы 2-4 г стандартизированный экстракт зеленого чая (95% полифенолов и 60% катехинов) обычно назначают. Каждый грамм этого экстракта содержит 400-500 мг эгкг. Доза-лимитирующих побочных эффектов являются желудочно-кишечные и неврологические эффекты кофеина. Тем не менее, кофеин может усиливать анти-ангиогенный эффект эгкг 116.
4.1.9 Гинкго билоба
Гинкго билоба экстракт обладает противоопухолевой эффекты, которые связаны с ее ген-регуляторных и анти-ангиогенные свойства. В Гинкго билоба экстракт, который используется в большинстве исследований Эгб 761, который содержит около 25% флавоноиды (гинкго-флавоновых гликозидов) и около 5% терпеноидов (гинкголиды и bilobalides). Самый мощный флавоноид является ginkgolide Б. экстракт ингибирует ангиогенез путем downregulatingфрэс 117,118.
4.1.10 Кверцетин
Флавон кверцетин содержится в яблоках, лук, малина, красный виноград, цитрусовые, вишни, брокколи и зелень. Он ингибирует ангиогенез посредством нескольких механизмов, включая взаимодействие с цог-2 и липоксигеназы-5 ферментов, скф, в гиперэкспрессия her2 внутриклеточных сигнальных путей, и в нф-κb в ядерной транскрипции белка 119–123. Кверцетин может усиливать противоопухолевый эффект тамоксифена через анти-ангиогенеза 124.
4.1.11 Пориа кокос
Пориа кокос - это экстракт гриба, который, по традиции, обладающее противоопухолевой активностью. Он ингибирует агрегацию тромбоцитов и, очевидно, анти-ангиогенные путем вниз-регулировать нф κб 125–129
4.1.12 Женьшеня
В липофильные компоненты женьшеня называются сапонины (гинзенозиды или). Эти экстракты обладают противоопухолевой деятельности в опухоли, включающие анти-ангиогенеза и индукцией апоптоза опухолевых клеток 130.
4.1.13 и rabdosia rubescens Хара (и rabdosia)
И rabdosia используется в некоторых традициях для лечения рака. Это одна составляющая пк-спес формула, активен против рака простаты. Он содержит ponicidin и oridonin, два дитерпеноиды, которые обладают значительными анти-ангиогенной активности 131.
4.1.14 экстрактов китайских лекарственных трав
Травы, которые по традиции используются в Китае в качестве противоопухолевых агентов были тестированы на их анти-ангиогенной активности 62. В таблице VI приведены наиболее активных трав (тех, которые демонстрируют более чем 20% ингибирования при 0,2 г травы/мл) по хорионаллантоисной мембраны и эндотелиальных клеток бычьей аорты анализов.
4.2 Медь Антагонисты
Некоторые виды рака связаны с высоким содержание в сыворотке крови меди. Роль меди в раке продвижение через провоспалительных каскадов и индукции ангиогенеза достаточно хорошо зарекомендовал 132. Медь необходима для функции многих ангиогенных факторов роста. В ангиогенной активности бфрф, сэфр, фноα и ил-1 медь-зависимых.
Медные хелаты с tetrathiomolybdate является многообещающей терапией для контроля опухолей133,134. Предполагаемым механизмом действия этого вещества является подавление ангиогенных цитокинов. В отличие от некоторых современных подходов к анти-ангиогенной терапии, ориентированные одиночные агенты, tetrathiomolybdate несколько подавляет ангиогенные цитокины. Часть эффекта, по-видимому обусловлены ингибированием нф-κб, которая в свою очередь контролирует транскрипцию многих ангиогенных факторов и других цитокинов.
Некоторые ангиогенные цитокины появляются отдельные механизмы меди зависимость. Ингибирование нескольких ангиогенных цитокинов дает tetrathiomolybdate потенциал, чтобы быть более глобальный ингибитор ангиогенеза. Несколько ароматических трав—таких как Caryophylli флос, Cinnamomi коры, медицины fructus foeniculi-плод фенхеля, и Zedoariae корневище—иметь ингибирующее действие на перекисное окисление липидов или белков окислительной модификации медью 135. Они могут иметь определенную роль в анти-ангиогенеза, но требуются дальнейшие исследования для подтверждения.
4.3 Продуктов Животного Происхождения
4.3.1 акулы и бычьего хряща
Сопротивление хряща в развитии раковых опухолей связано с его способностью ингибировать образование новых кровеносных сосудов. Ряд в пробирке и в естественных условиях исследования показали наличие анти-ангиогенных соединений в акулы и бычьего хряща 136. Клиническая эффективность всей хряща для лечения рака не был подтвержден в недавнем фазы iii в рандомизированное контролируемое исследование 137. Основной проблемой является отсутствие данных, коррелирующих с биодоступность фармакологических эффектов в ротовой использования акульего хряща. Неудовлетворительные исходы в клинических испытаниях может быть вторичным по отношению к неадекватной биодоступности активные компоненты 138. Биоактивные производные акулий хрящ добывается. АЕ-941 производные (Neovastat: Æterna Центарис, Квебек, провинция Квебек, Канада) является стандартизированным водорастворимый экстракт, что составляет менее 5% сырой хрящ. Этот многофункциональный анти-ангиогенный препарат содержит несколько биологически активных молекул 139. Режим экстракции, разработанная Æterna отличается от многих других препаратов, и может объяснить сохранение анти-ангиогенные свойства.
Neovastat хранится в замороженном состоянии до использования, чтобы максимально сохранить ее биологические свойства. Его антиангиогенной активности может быть обусловлено присутствием ингибитора металлопротеиназ с преимущественное ингибирование ммп-2 и ингибирования сериновой эластазы, из фрэс связывания с эндотелиальными клетками, и тирозин-фосфорилирование на vegf рецепторов. Neovastat уменьшает фрэс-зависимого увеличения проницаемости сосудов.
Как это ни парадоксально, акулий хрящ, экстракты (в том числе АЕ-941) также фибринолитическую активность 140,141. Однако, фибринолиза и противосвертывающей может также снизить метастазирование опухолевых клеток 142,143. Экстракты акульего хряща являются плейотропные, имеющие множественные фенотипические деятельности.
Нет опубликованных фазы iii в рандомизированных контролируемых исследованиях пока не доказана полезность Neovastat для лечения рака. Часть средств за клинические исследования АЕ-941 приходит из технологического партнерства Канада (тпк), исследовательская программа поддержки в ведении канадского федерального правительства. Соглашение заключается в том, что Æterna возместит тпк по коммерциализации АЕ-941–производных продуктов. В январе 2004 года, Æterna объявил о том, что развитие АЕ-941 бы быть направлены на не-мелкоклеточного рака легких только 144.
4.3.2 Squalus acanthias (акулы Акула)
Squalamine является катионным стероид, изолированных из печени акулы акула, Squalus acanthias 145. Squalamine значительно блоков на vegf-индуцированную активацию митоген-активированной протеинкиназы и пролиферации клеток в человеческих сосудистых эндотелиальных клеток. Squalamine анти-ангиогенные для ксенотрансплантатов рака яичников, и кажется, повышение цитотоксических эффектов химиотерапии цисплатина, независимыми от гиперэкспрессия her2 статуса. Гиперэкспрессиягиперэкспрессия her2 обычно ассоциируется с резистентностью к цисплатину и продвижение опухолевого ангиогенеза 146. В фазе ii на судебная больных с распространенным раком легких малых клеток, squalamine назначался в дозе 300 мг/м2 путем непрерывной инфузии в течение 5 дней, с паклитаксел и карбоплатин дается на 1 день. Выживаемость пациентов данных и удовлетворительный профиль безопасности указано, что комбинации должны быть дополнительно изучены 147.
5. Вывод
В пробирке и в естественных условиях исследования являются выявление анти-ангиогенной активности во многих натуральных продуктов для здоровья. Дальнейшие доклинические исследования необходимы, чтобы определить, является ли одиночная соединений или сложных смесей будет оптимальным для клинических испытаний. Потенциальным преимуществом фитохимические вещества и другие соединения, получаемые из натуральных продуктов для здоровья заключается в том, что они могут действовать через несколько клеточных сигнальных путей и уменьшить развитие устойчивости раковых клеток. Часть 2 этого обзора будет дальше обсудить последние вопросы.
6. Ссылки
Комментарии отсутствуют.